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吗啡影响小鼠大脑内硫氧还蛋白表达的研究
作 者: 李奎
导 师: 白洁
学 校: 昆明理工大学
专 业: 生物化学与分子生物学
关键词: 吗啡 硫氧还蛋白 大脑皮层 海马区 小鼠
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
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内容摘要
毒品成瘾是滥用毒品而导致的一种复发性慢性脑疾病。反复使用毒品会造成中枢神经系统适应性变化,例如:耐受、躯体依赖、心理依赖等复杂的病理生理过程,并伴有觅药、用药等强迫行为。吸毒者人格改变,焦躁易怒、自卑、狡猾奸诈、对家庭和社会的责任感削弱。毒品成瘾是一种恶性脑疾病,也是当前的世界医学难题。与毒品成瘾相关的脑区域有:前额叶皮质、颞叶皮质、蓝斑核、苍白球、中脑腹侧被盖区、伏隔核、杏仁核、海马、下丘脑、尾状核等。常见的阿片类毒品,如海洛因、吗啡、杜冷丁、美沙酮等物质的效应与这些脑区都有联系。毒品通过与以上脑区域相互作用之后激活一些信号转导通路:脑内阿片受体、多巴胺通路、大麻受体、谷氨酸受体和丝裂酶原活化蛋白激酶等。这些通路可介导神经兴奋或抑制,影响突触可塑性,学习、记忆等高级功能。只有对毒品成瘾发生发展机制的深入了解才能有效治疗,从而使患病个体和整个社会受益。因此,采用新的研究策略,寻找新的治疗药物作用靶标有重要的社会和科学意义。阿片类毒品成瘾的发生发展过程中存在氧化还原平衡失调。体内体外实验都证实海洛因会导致脂质过氧化物显著增加。而硫氧还蛋白是普遍存在于原核和真核细胞中的低分子量蛋白,硫氧还蛋白通过二硫键交换还原靶蛋白起电子供体作用。硫氧还蛋白还原酶利用NADPH的电子使硫氧还蛋白恢复到有活性的还原态。硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和NADPH组成硫氧还蛋白系统发挥着抗氧化,抗凋亡及促进细胞增殖等作用。因此研究硫氧还蛋白和毒品成瘾的相关性可能为治疗成瘾提供新的思路。吗啡是罂粟的主要活性组分,也是一种非常有效的阿片类镇痛类精神活性药物。通过直接作用于中枢神经系统有效缓解疼痛。吗啡成瘾的风险极高,容易形成耐受和生理心理依赖。吗啡是阿片类药物的典型,研究吗啡的胞内信号转导更具代表性。本小组在细胞实验中已发现在细胞内硫氧还蛋白受吗啡调节。现在把研究推进到动物水平,检测动物活体内吗啡是否影响硫氧还蛋白表达。研究结果表明,一次剂量为20 mg/kg的吗啡给药两小时后,小鼠大脑皮层和海马区以及脊髓硫氧还蛋白表达量显著降低,而皮层和海马区的CDK5表达未受到影响。急性吗啡给药对CREB和GSK-3β的磷酸化水平没有影响。隔天一次共三次剂量为20mg/kg的吗啡慢性给药可使小鼠形成条件位置偏好,小鼠的大脑皮层硫氧还蛋白表达显著降低,但海马区硫氧还蛋白显著升高,而脊髓的硫氧还蛋白表达未受影响。
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全文目录
摘要 5-7 Abstract 7-12 插图和附表清单 12-14 缩略语索引 14-15 第一章 绪言 15-38 1.1 硫氧还蛋白 15-22 1.1.1 硫氧还蛋白的分子结构 15-17 1.1.2 硫氧还蛋白的生物学功能 17-20 1.1.3 硫氧还蛋白的翻译后调节 20-22 1.1.4 硫氧还蛋白在神经系统中的作用 22 1.2 毒品成瘾 22-29 1.2.1 毒品分类 23 1.2.2 毒品成瘾生理学基础 23-26 1.2.3 各类毒品的独特作用 26-27 1.2.4 吸毒流行和爆发因素 27 1.2.5 治疗吸毒 27-28 1.2.6 戒毒药物 28-29 1.3 吗啡 29-35 1.3.1 吗啡发展简史 29-30 1.3.2 适应症与禁忌症 30-31 1.3.3 副作用 31-33 1.3.4 药理学 33-34 1.3.5 对人行为能力的影响 34-35 1.4 药物成瘾与硫氧还蛋白 35-36 1.5 CDK5、CREB和GSK-3β与神经系统 36-38 第二章 急性吗啡影响小鼠大脑内硫氧还蛋白表达 38-53 2.1 实验方案 38 2.2 实验材料 38-45 2.2.1 动物 38 2.2.2 实验药品 38 2.2.3 实验试剂 38-40 2.2.4 实验设备 40-41 2.2.5 实验耗材 41 2.2.6 自制试剂配方 41-45 2.2.7 实验器材 45 2.3 实验方法 45-49 2.3.1 小鼠分组与给药 45 2.3.2 小鼠大脑组织制备 45-46 2.3.3 蛋白样品制备 46 2.3.4 总蛋白定量 46 2.3.5 Western Blot检测硫氧还蛋白 46-49 2.4 实验结果 49-51 2.4.1 急性吗啡对小鼠大脑皮层硫氧还蛋白表达的影响 49 2.4.2 急性吗啡对小鼠大脑海马区硫氧还蛋白表达的影响 49 2.4.3 急性吗啡对小鼠脊髓硫氧还蛋白表达的影响 49-50 2.4.4 急性吗啡对小鼠大脑皮层CDK5表达的影响 50 2.4.5 急性吗啡对小鼠大脑海马区CDK5表达的影响 50 2.4.6 急性吗啡对小鼠大脑皮层CREB的影响 50 2.4.7 急性吗啡对小鼠大脑海马区CREB的影响 50-51 2.4.8 急性吗啡对小鼠大脑皮层GSK-3β的影响 51 2.4.9 急性吗啡对小鼠大脑海马区GSK-3β的影响 51 2.5 结果讨论 51-53 第三章 慢性吗啡成瘾影响小鼠大脑内硫氧还蛋白表达 53-61 3.1 实验方案 53-54 3.1.1 CPP实验方案 53-54 3.1.2 慢性吗啡成瘾实验方案 54 3.2 实验材料 54-55 3.2.1 CPP实验装置 54-55 3.2.2 其它实验材料 55 3.3 实验方法 55 3.3.1 条件性位置偏爱实验 55 3.4 实验结果 55-60 3.4.1 CPP实验结果 55-56 3.4.2 慢性吗啡成瘾对小鼠大脑皮层Trx表达的影响 56-57 3.4.3 慢性吗啡成瘾对小鼠大脑海马区Trx表达的影响 57-59 3.4.4 慢性吗啡成瘾对小鼠脊髓Trx表达的影响 59-60 3.5 结果讨论 60-61 第四章 全文总结 61-62 4.1 急性吗啡给药对硫氧还蛋白表达的影响 61 4.2 急性吗啡给药对CDK5表达的影响 61 4.3 急性吗啡给药对CREB、GSK-3β磷酸化的影响 61 4.4 慢性吗啡给药可使小鼠形成条件位置偏爱 61 4.5 慢性吗啡给药对硫氧还蛋白表达的影响 61-62 致谢 62-63 参考文献 63-80 附录A 攻读硕士期间发表论文目录 80
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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