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Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs中IDO表达的研究

作　者: 吴兵
导　师: 梁晓华
学　校: 复旦大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 髓系来源抑制性细胞 吲哚胺2，3-双加氧酶 Lewis肺癌
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


背景和目的：肿瘤细胞能通过各种机制召集多种免疫抑制细胞。髓系来源抑制性细胞(MDSCs)就是这些免疫抑制细胞中的一种,并成为肿瘤诱导的免疫耐受的研究热点。MDSCs由未成熟的巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞及其他髓系早期分化细胞构成,在鼠类中主要表达CDllb及Gr-1。在肿瘤进展过程中,能产生多种细胞因子如GM-CSF、M-CSF、IL-3、IL-6及VEGF等导致MDSCs分化受阻、扩增、聚集,这将不利于机体的抗肿瘤免疫。阐明MDSCs的特性及其免疫抑制机制将有助于为肿瘤免疫治疗提供新的策略。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)能降解哺乳动物体内的必需氨基酸色氨酸,大量证据表明IDO与色氨酸代谢通路参与肿瘤诱导的免疫耐受。近期研究更显示IDO在肿瘤细胞及肿瘤引流淋巴结中的抗原递呈细胞中均表达增加,从而导致机体对肿瘤抗原的免疫耐受。那么,在MDSCs内是否也存在IDO的表达呢?并且,在肿瘤发展过程中,MDSCs是否能通过IDO的表达抑制宿主的免疫功能呢?为了了解这些问题,本实验拟分选肿瘤发展不同阶段的Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏MDSCs,检测其IDO的表达情况,并进一步探讨其对T淋巴细胞增殖的影响。方法：1.荧光抗体标记早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏单个核细胞,流式细胞仪(FCM)检测细胞表面分子CD11及Gr-1的表达。2.利用相应的免疫磁珠分选早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏中的MDSCs。3. RT-PCR检测早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏来源MDSCs中IDOmRNA的表达；Western Blot检测早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏来源MDSCs (?)中IDO蛋白的表达。4. HPLC检测早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs培养上清中犬尿酸的含量。5.WST-1检测早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs对T细胞增殖的影响。结果：1.早、晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏单个核细胞中CD11b+Gr-1+细胞所占比例分别为(20.00±5.28)%、(33.90±2.74)%、(4.07±2.42)%。2.在Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏来源MDSCs中均存在IDO mRNA与蛋白的表达,但早期Lewis肺癌荷瘤小鼠及正常小鼠脾脏来源MDSCs中IDO仅有少量表达,而晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs中IDO的表达明显增加。3.早期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs培养上清液中仅能检测到少量犬尿酸(5.882±1.863),而晚期Lewis (?)市癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs培养上清液中犬尿酸浓度明显增加(22.746±6.997),两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。4.晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs对T细胞增殖的抑制较早期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs增加,抑制率分别为(44.51±5.55)% vs(11.08±4.86)%,P<0.01。加入IDO的特异性抑制剂1-MT,可以逆转晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs对T细胞增殖的抑制作用,抑制率分别为(20.00±1.68)%vs(44.514±5.55)%,P<0.01。而对于早期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs,加入1-MT后对T细胞增殖的抑制无明显变化,差异无统计学意义(P>>0.05)。结论：1. Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs表达IDO,并且晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs内IDO表达明显增强。2.晚期Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏来源MDSCs可能通过IDO消耗色氨酸抑制T淋巴细胞增殖。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 呼吸系肿瘤 > 肺肿瘤
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