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基于多种生物学数据预测基因转录调控关系

作　者: 程浩宇
导　师: 刘琪
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 基因转录调控转录调控网络协同调控超几何分布
分类号: Q78
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

基因选择性表达是细胞适应环境变化的重要手段。揭示基因选择性表达所依赖的调控信息及其相互作用的分子机制,一直是生命科学研究领域的热点。近年来,各种高通量实验技术的出现为研究基因调控网络提供了大量数据。目前,在基于单一数据源重构调控网络方面,人们提出了各种网络模型以及计算方法。虽然这些方法各有优点,但是它们在揭示基因调控关系上都具有不完整性、不确定性和一定的互补性。整合多种实验数据正在成为发展基因调控网络重构技术的必然趋势。本文对当前广泛采用的综合多元数据的预测算法GRAM和MA-Networker进行了分析评估,指出了阈值选取过于严格及其对预测结果可能产生的不利影响。在此基础上,本文提出了优化整合多种生物学数据预测基因转录调控关系的新算法,并应用在实际ChIP-chip数据和转录因子敲除表达谱数据上,取得了比较理想的预测效果。该算法首次采用超几何分布假设的统计检验方法优化阈值的选取,对两种数据的百余个调控因子进行优化阈值的计算设定,并依据“非随机相关性”推断转录调控关系。本文对预测结果进行了与大规模数据库和高质量ChIP-chip数据比较,GO功能类分析以及文献查找相关证据等大量验证。结果显示,该算法可以在保证预测精度的同时,大幅提高预测的覆盖率,其大部分预测结果都已找到相应的实验或计算证据。本算法不仅在预测转录调控靶基因方面具有显著效果,而且已拓展到对转录因子间协同调控进行有效预测。在今后的研究中,该算法还可以进一步用于其它多元高通量数据的整合以及基因调控网络的预测。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
第一章绪论  10-16
  1.1 生物信息学简介  10-11
  1.2 基因表达调控  11-14
    1.2.1 基因与基因表达  12
    1.2.2 基因表达调控机制  12-13
    1.2.3 基因表达调控网络  13-14
  1.3 本文研究内容与安排  14-16
第二章研究基因转录调控的实验方法  16-20
  2.1 实验方法简介  16-17
  2.2 微阵列表达谱分析  17-18
  2.3 染色质免疫共沉淀结合DNA 启动子芯片实验（CHIP-ON-CHIP）  18-20
    2.3.1 实验技术发展过程  18
    2.3.2 实验过程  18-20
第三章基于单一数据构建调控网络  20-33
  3.1 基于微阵列数据构建基因调控网络  20-25
    3.1.1 网络模型简介  20-24
    3.1.2 存在的问题  24-25
  3.2 基于敲除因子的表达谱数据构建基因调控网络  25-28
    3.2.1 构建算法实例  25-27
    3.2.2 存在的问题  27-28
  3.3 基于CHIP-ON-CHIP 数据构建基因调控网络  28-31
    3.3.1 构建算法实例  28-30
    3.3.2 存在的问题  30-31
  3.4 基于DNA 序列信息预测基因调控网络  31-33
第四章综合多元数据构建基因调控网络  33-50
  4.1 从依赖单一数据到综合多元数据  33-35
  4.2 GRAM 算法  35-39
    4.2.1 GRAM 算法简介  35
    4.2.2 GRAM 算法的实现  35-37
    4.2.3 GRAM 算法的评估  37-39
  4.3 MA-NETWORKER 算法  39-45
    4.3.1 MA-Networker 算法简介  39-40
    4.3.2 MA-Networker 算法的实现  40-43
    4.3.3 MA-Networker 算法的评估  43-45
  4.4 算法的比较与小结  45-50
    4.4.1 对阈值的处理  45-48
    4.4.2 对于利用转录因子敲除的微阵列表达谱数据利弊的讨论  48-50
第五章基因调控关系预测的新算法  50-61
  5.1 预测新算法的提出  50-51
  5.2 对实验数据局限性的讨论  51-53
  5.3 算法的实现  53-61
    5.3.1 算法概要  53-54
    5.3.2 超几何分布假设  54-55
    5.3.3 重合显著度  55-57
    5.3.4 算法流程  57-59
    5.3.5 实验数据计算  59
    5.3.6 算法的创新点  59-61
第六章算法预测结果的验证与讨论  61-76
  6.1 预测结果的总体分析  61-62
  6.2 与YEASTRACT 数据库的比较分析  62-64
  6.3 与高质量的CHIP-CHIP 数据的比较  64-67
    6.3.1 转录因子RAP1 的比较结果  64-66
    6.3.2 转录因子SW14 的比较结果  66-67
  6.4 预测结果的GO 基因功能富集水平分析  67-69
  6.5 预测结果的文献核对  69-72
    6.5.1 搜索实验证据  69-70
    6.5.2 搜索计算证据  70-72
  6.6 对转录因子相互间关系的预测  72-76
    6.6.1 协同调控  72-73
    6.6.2 与细胞周期相关的协同调控  73-74
    6.6.3 对其他协同调控的预测  74-76
第七章总结与展望  76-77
参考文献  77-83
致谢  83-84
攻读硕士学位期间已发表或录用的论文  84

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