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他克林类似物的合成与表征

作　者: 金艳
导　师: 韩光范
学　校: 江苏科技大学
专　业: 应用化学
关键词: 乙酰胆碱抑制剂他克林苯并吡喃 1,3-环己二酮
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

他克林(THA),是第一个在美国FDA获批准用于治疗老年痴呆症的药物脂溶性高、易透过血脑屏障,是一个临床有效的胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。但他克林的肝毒副作用大、生物利用度低等缺点制约了该药的广泛使用。为了降低他克林的毒副作用,筛选出治疗AD效果更好的药物,本实验设计合成了一系列他克林的酰胺类衍生物。以芳香醛、丙二睛和萘酚为原料合成出3-氨基-2-氰基-1-芳基-1H-苯并[f]吡喃和2-氨基-3-氰基-4-芳基-4H-苯并[h]吡喃,然后分别与5-取代-1,3-环己二酮发生缩合、关环反应,合成出一系列国内外未见报道的他克林酰胺衍生物。本论文用了两种不同的合成方法同时得到了目标产物,第一种方法是按照传统的合成路线,在甲苯作溶剂、对甲苯磺酸作催化剂的条件下,连有氰基和氨基的萘并吡喃衍生物和5-取代-1,3-环己二酮发生反应。处理后的产物在四氢呋喃中用碳酸钾、氯化亚铜作催化剂的条件下环化得到目标产物。这种方法操作繁琐、反应时间较长,并且对环境污染较大。为了改进合成方法,在第二种方法中,我们用水代替甲苯作溶剂,用稀盐酸代替对甲苯磺酸作催化剂,连有氰基和氨基的萘并吡喃衍生物和5-取代-1,3-环己二酮发生反应后,不需要处理直接进行下一步反应。改进后的方法较之前的方法不仅简化了操作步骤,缩短了反应时间,更重要的是降低了反应的成本、减少了反应对环境的污染。本文共合成出新杂环类衍生物28个,其中他克林衍生物11个,所合成的化合物结构经IR、1H NMR、MS和元素分析予以证实,并且对两个化合物通过X-Ray单晶衍射进一步确定了化合物的空间构型。另外,本文对反应的可能机理进行了研究和探讨,并探究了新的合成方法的最佳条件,为以后进一步筛选出更好的AD治疗药物打下了坚实的基础。

他克林类似物的合成与表征

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