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新烟碱类杀虫剂哌虫啶的工艺改进及Salinosporamide A合成路线的初步探索

作　者: 丁伟
导　师: 曾步兵
学　校: 华东理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 新烟碱类杀虫剂哌虫啶 Salinosporamide A 全合成抗肿瘤活性
分类号: TQ453.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本论文主要包括三部分内容：(1)新烟碱类杀虫剂哌虫啶的合成工艺改进；(2)新烟碱类杀虫剂哌虫啶不对称合成路线的探索；(3)天然产物Salinosporamide A合成路线的初步探索。(1)新烟碱类杀虫剂哌虫啶的合成工艺改进新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高、杀虫谱广、对哺乳动物和水生动物毒性低,且有良好的系统生物性及适当的田间稳定性,已经成为农药创制的热点领域之一。最新研制的哌虫啶对褐飞虱、桃蚜、烟粉虱等有高活性,且具有较低的毒性(>5000 mg/Kg)。论文第二章通过对哌虫啶原有的工艺路线进行改进,试图开发一条安全实用的合成路线,采用1,3-二溴丙烷代替高毒且价格较贵的碘甲烷,同时路线中生成的副产物1,3-丙二硫醇,可回收再利用,提高了反应的经济性。论文还对哌虫啶的结晶条件进行了摸索,改进了它的纯化条件。(2)新烟碱类杀虫剂哌虫啶不对称合成路线的探索手性在农药分子结构中普遍存在,目前商品化的农药品种中约四分之一是有手性的。外消旋农药由于其含有低效或无效的对映异构体,不仅会降低药效、污染环境和降低农产品质量,还可能会导致药害或产生抗药性。哌虫啶有两个手性中心,论文第三章利用有机小分子催化剂催化的Michael加成反应,构建其手性中心,以期望合成高光学纯的哌虫啶。共设计了两条路线,一是采用L-脯氨酸催化进行手性哌虫啶的合成,产物的手性效果并不理想；另一条路线由于最后一步没能成功脱保护而未得到目标化合物,进一步的探索工作仍在进行。(3)天然产物Salinosporamide A合成路线的初步探索天然蛋白酶抑制剂Salinosporamide A是一个进入Ⅲ期临床、具有抗癌活性的候选药物。其从发现到进入临床Ⅰ期治疗多发性骨髓瘤只用了三年时间。Salinosporamide A结构中主要药效团是γ-内酰胺-β-内酯二环结构,其结构可与20S蛋白酶的β亚基发生不可逆结合而起活性。其高活性和独特的结构已经引起有机化学家和药物化学家的广泛关注。本章主要工作包含γ-内酰胺的合成,按文献方法合成了furo[3,2-b]-β/γ-内酰胺环后,经臭氧化及进一步氧化,完成γ-内酰胺-β-内酯二环结构前体手性β-羟基酸的合成。

新烟碱类杀虫剂哌虫啶的工艺改进及Salinosporamide A合成路线的初步探索

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