学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

泛素连接酶MDM2抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作 者: 窦小雪
导 师: 胡永洲
学 校: 浙江大学
专 业: 药学
关键词: 抗肿瘤 泛素连接酶MDM2抑制剂 嘧啶二酮并喹啉/吲哚衍生物 p53泛素化 p53-MDM2结合抑制剂
分类号: R914
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
下 载: 61次
引 用: 0次
阅 读: 论文下载
 

内容摘要


恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病。研究表明p53-MDM2反馈环是肿瘤治疗的关键靶点之一。癌蛋白MDM2 (Mouse Double Minute 2)作为泛素连接酶,抑制肿瘤抑制因子p53的转录和激活,并促进p53的泛素化降解。通过抑制MDM2泛素连接酶的活性,就能上调p53并有效地抑制肿瘤细胞增殖。因此,研发高效低毒的新型MDM2抑制剂具有重大的意义。以7-硝基-10-间氯苯基-嘧啶[4,5-b]并喹啉-2,4(3H,10H)二酮(HLI98c)作为先导物,采用理性药物设计策略,设计合成了二类(A/B系列)共23个嘧啶二酮并喹啉/吲哚类衍生物,并采用了IR、1HNMR、13C NMR和MS进行结构确证。体外抗肿瘤活性研究表明,所合成的4个含硫化合物A15-A18对五种肿瘤细胞株均显示出优于先导化合物的细胞毒活性(IC50:0.5-16.8μM)。Western blot实验结果显示,A15-A18在10μM浓度下对p53泛素化的抑制活性强于HLI98c。同时,FP结果表明A15-A17还具有中等的p53-MDM2结合抑制活性(IC50:1.2-8.9μM)。因此,A15-A17是具有研发潜力的MDM2双功能抑制剂。为了寻找新型的泛素连接酶MDM2抑制剂,采用电子等排和计算机辅助药物设计等原理,设计并合成了邻苯二甲酰亚胺类化合物(C系列)、[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹唑啉-5(4H)-酮或者四氮唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(D系列)和p-咔啉类化合物(MEL系列)共三个系列20个化合物。体外初步抗肿瘤活性研究表明,少数化合物显示出一定的肿瘤抑制活性,进一步的药理学测试正在进行中。

全文目录


相似论文

  1. 沙利度胺衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究,R965
  2. 阿托伐醌类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究,R914
  3. 低分子量亨氏马尾藻岩藻聚糖硫酸酯的制备及抗肿瘤活性研究,TS254.9
  4. 蜂毒素对人肝癌HepG-2细胞株裸鼠移植瘤生长的抑制作用及部分机制研究,R735.7
  5. 抗肿瘤候选药物TmSm粉针剂制备及部分质量与活性评价,R943
  6. 羧甲基壳聚糖修饰的盐酸阿霉素脂质体的制备及性能研究,R944
  7. 环境pH敏感性PEG化糖脂给药系统抗肿瘤靶向研究,R943
  8. 败酱有效部位PHEB抗肿瘤作用及其作用机理的研究,R285
  9. Tca8113-4-1BBL细胞联合CD28单抗在口腔鳞癌免疫中的作用,R392
  10. 寡糖亚硒酸酯的抗肿瘤活性研究,R730.5
  11. TLR2激动剂BLP增强抗肿瘤免疫效应及机制探讨,R730.3
  12. 种植性肝癌模型的建立及大肠杆菌瘤内抗癌作用,R735.7
  13. 运载乳腺癌肿瘤裂解蛋白纳米颗粒的构建及其体外抗肿瘤免疫效应的初步评估,R737.9
  14. 新型金属铜络合物的抗肿瘤作用及机制研究,R96
  15. 蔗糖亚硒酸酯的合成及其生物活性研究,R96
  16. 新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂(ZHT系列化合物)的研究,R96
  17. 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法研究,R914
  18. Schiff碱氮芥类化合物的合成与表征,TQ463
  19. 盐酸美法仑的合成研究,TQ463.2
  20. 超声波降解对紫球藻胞外多糖生理活性的影响,Q946

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
© 2012 www.xueweilunwen.com