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癫痫是因大脑多种病理过程引起的一类综合征。全世界每年大约有两百万人被诊断患有癫痫,这使得癫痫成为最严重的神经系统疾病之一。而现有药物仅对60-70%的患者有效,约30%的病患对现有的治疗根本不起作用。另外,常见的副作用还包括镇静和神经元损伤等。因此,发现拥有更高安全性、更低毒性以及对难治病人具更强有效性的抗癫痫药物(AEDs)迫在眉睫。本文以上市药物卢非酰胺作为先导化合物,采用理性药物设计原理,保留中心母核1,2,3-三氮唑和侧链甲酰胺结构不变,用不同取代的芳杂环代替先导结构中的苯环,设计并合成了1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺衍生物24个；采用电子等排原理,将1,2,3-三氮唑替换成1,2,4-三氮唑,保留侧链甲酰胺结构不变,改变苯环上的取代基或者苯环用不同取代的芳杂环替代,设计并合成了1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺衍生物15个；以上市药物瑞替加滨作为先导化合物,采用理性药物设计原理,将先导化合物中的4-氨基苯片段合环,并用不同取代的芳杂环替代先导化合物中的氟苯结构,设计并合成了乙基-7-氨基-1-取代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-取代氨基甲酸酯衍生物4个。根据上述设计思路,共合成了43个结构新颖,未见文献报道的目标化合物,并采用了’HNMR、MS进行结构确证。1,2,3-三氮唑类和1,2,4-三氮唑类化合物的抗惊厥动物实验结果表明,所合成的化合物中大部分对电点燃模型大鼠具有中等到强的抗惊厥活性,其中化合物1-84、1-87、1-98、2-17、2-19、2-21、2-24、2-26和2-29的抗惊厥活性优于先导化合物,为进一步设计高效的抗癫痫药物提供了实验依据。
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