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单次注射人工合成大麻素降低大鼠VTA多巴胺能神经元兴奋性

作　者: 孟林伟
导　师: 刘志强
学　校: 陕西师范大学
专　业: 神经生物学
关键词: 大麻素神经元兴奋性中脑皮质边缘系统药物成瘾
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

大麻类物质被用于止痛、镇静以及减轻腹泻等已经有很长时间,然而持续使用大麻素类药物会形成成瘾效应,戒断及其困难,目前还没有有效治疗手段,主要原因在于对其成瘾的具体机制还不了解。奖赏系统敏化是药物成瘾的机制之一,中脑腹侧背盖区(ventral tegmental area, VTA)作为奖赏系统的一个关键部位,是中脑皮质边缘多巴胺系统的起源,与前额叶皮质、伏隔核、杏仁核、海马等脑区有广泛联系,核区定位注射表明敏化产生的位置在VTA。目前普遍认为,在药物成瘾过程中伴随着突触可塑性的变化,Ungless等人发现单次注射可卡因诱发动物行为敏化同时在VTA多巴胺能神经元上产生LTP效应,NMDA受体阻断剂可以将LTP效应和行为敏化同时阻断,暗示VTA多巴胺能神经元的突触可塑性在药物成瘾过程中发挥重要的作用。具有代表性的5种成瘾性药物,安非他明、可卡因、吗啡、酒精和尼古丁可以使中脑腹侧背盖区多巴胺能神经元产生LTP效应。近期实验表明慢性注射大麻素5天的24小时后,低频刺激诱导VTA多巴胺能神经元LTD的效应被易化。神经元及其之间的突触联系共同构成神经元网络,突触可塑性的变化和神经元兴奋性改变会影响整个网络的属性。在培养的海马离体脑片上发现一种与突触前、后神经元动作电位产生时间顺序相关的LTP/LTD,伴随有突触前神经元内在兴奋性短时间和持续性的增强和减弱,具体表现为细胞放电阈值和放电频率的变化。实验中还发现PKA抑制剂对LTD的产生没有明显作用而抑制了神经元兴奋性的降低,同样的现象在LTP相关实验中也观察到,抑制突触前神经元PKC阻断了细胞兴奋性的增强而不改变LTP的产生,说明神经元兴奋性改变和突触可塑性变化形成的机制并不完全相同,表现出神经元网络调节的两个方面。目前对药物成瘾机制的研究主要集中在突触可塑性变化方面,对神经元兴奋性的改变关注较少。本实验采用穿孔膜片钳技术,观察单次注射人工大麻素HU210 24小时后多巴胺能神经元兴奋性的变化,从神经元内在兴奋性的角度出发为大麻素成瘾机制的研究提供新思路。主要实验结果如下：1.给予离体脑片VTA多巴胺能神经元阶跃电流刺激,记录分析使神经元能够产生动作电位时的最小电流强度,即基强度,发现单次注射大麻素HU210 24小时后,多巴胺能神经元基强度增大。2.对每次阶跃电流刺激下多巴胺能神经元放电个数作统计,计算平均放电频率,发现单次注射大麻素24小时后,多巴胺能神经元平均放电频率减小。3.对实验中记录的神经元静息电位进行分析,发现大麻素作用之后24小时,多巴胺能神经元静息电位降低。由于衡量神经元兴奋性的高低主要指标是基强度和放电频率,上述结果表明单次注射大麻素HU210降低了多巴胺能神经元的兴奋性,细胞静息电位的降低等也在一定程度上表明这一点。

单次注射人工合成大麻素降低大鼠VTA多巴胺能神经元兴奋性

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