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甲状腺激素受体配体结合力的定量构效关系研究

作　者: 张翼飞
导　师: 陈景文
学　校: 大连理工大学
专　业: 环境工程
关键词: 定量构效关系甲状腺激素受体配体遗传算法多元线性回归偏最小二乘回归支持向量机
分类号: X503
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

环境内分泌干扰物(雌激素干扰物、雄激素干扰物、甲状腺激素干扰物等)对人类和生态系统造成了严重的危害。甲状腺激素干扰物(TDCs)可以干扰人类或动物内分泌系统的正常生理功能,从而对生长、代谢和发育等过程造成潜在危害。因此,从众多化学品中筛选TDCs,对于化学品的生态风险评估和环境管理具有重要意义。然而,目前在美国化学文摘社注册登记的化学品已超过六千万种,且逐年增长。通过实验方法筛选TDCs,具有时间尺度滞后,费用昂贵等问题。因此,有必要建立化学品甲状腺激素干扰效应的理论预测方法。本研究基于Dragon, Discovery Studio和MOPAC2009等软件计算得到的分子结构描述符,采用遗传算法作为变量筛选方法,建立了甲状腺激素受体a和p两种亚型104个配体分子结合力的多元线性回归模型(MLR)、偏最小二乘模型(PLS)和支持向量机模型(SVM)。使用多种方法对建立的模型进行了全面的评价,包括内部和外部验证、Y-scrambling检测、QUIK rule检测和应用域表征。MLR, PLS和SVM模型都表现出较好的拟合优度、稳健性和预测能力。其中SVM模型性能最佳,PLS模型略好于MLR模型。对于TRα和TRp两种受体,SVM模型决定系数分别为0.87和0.84,内部交叉验证系数分别为0.79和0.79,外部验证系数分别为0.79和0.89。因此模型可以快速准确地预测应用域内化合物的结合力。对模型进行机理解释,发现配体分子与α和β两种受体的结合力主要受到最负羟基氧原子电荷的影响,并且与分子的体积,质量和极化率的有关。本研究为揭示影响配体分子结合力的结构特性提供了有用信息。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 甲状腺激素干扰效应QSAR研究进展及本论文选题依据  10-22
  1.1 甲状腺激素干扰效应  10-11
    1.1.1 天然甲状腺激素作用机制  10
    1.1.2 甲状腺激素干扰效应  10-11
  1.2 定量构效关系  11-20
    1.2.1 定量构效关系简介  11-12
    1.2.2 分子描述符  12
    1.2.3 训练集和验证集的划分方法  12-13
    1.2.4 自变量筛选方法  13-14
    1.2.5 建模方法  14-18
    1.2.6 模型验证方法  18-20
  1.3 甲状腺激素干扰效应定量构效关系研究进展  20-21
  1.4 本课题研究的内容和意义  21-22
    1.4.1 本课题研究的内容  21
    1.4.2 本课题研究的意义  21-22
2 TR配体结合力的遗传算法-多元线性回归模型  22-34
  2.1 引言  22
  2.2 数据与建模方法  22-24
    2.2.1 数据来源及预处理  22-23
    2.2.2 分子构象搜索  23
    2.2.3 分子描述符计算  23-24
    2.2.4 GA-MLR模型的建立和验证  24
  2.3 结果与讨论  24-33
    2.3.1 最低能量构象  24-25
    2.3.2 模型拟合效果及验证  25-32
    2.3.3 机理解释  32-33
  2.4 小结  33-34
3 TR配体结合力的遗传算法-偏最小二乘回归模型  34-44
  3.1 引言  34
  3.2 数据与建模方法  34-35
    3.2.1 数据来源及描述符计算  34
    3.2.2 GA-PLS模型的建立和验证  34-35
  3.3 结果与讨论  35-43
    3.3.1 模型拟合效果及验证  35-41
    3.3.2 机理解释  41-43
  3.4 小结  43-44
4 TR体结合力的支持向量机模型  44-53
  4.1 引言  44
  4.2 数据与建模方法  44-45
  4.3 结果与讨论  45-52
    4.3.1 模型拟合效果  45-49
    4.3.2 MLR、PLS和SVM模型之间的比较  49-50
    4.3.3 与其它模型的比较  50-52
  4.4 小结  52-53
结论  53-54
参考文献  54-58
附录A 本研究涉及化合物的结构  58-65
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  65-66
致谢  66-67

甲状腺激素受体配体结合力的定量构效关系研究

内容摘要

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