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磁性纳米簇在磁共振显像细胞中的应用研究以及超小粒径Fe₃O₄纳米微粒的初步研制

作　者: 李明丽
导　师: 张春富
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 磁共振灵敏度磁性纳米簇超小粒径Fe3O4纳米颗粒细胞显像造影剂
分类号: R310
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术具有高的空间分辨率和软组织对比性,且成像过程中对人体无辐射损伤等优点,是临床应用中重要的检测手段。然而,磁共振成像存在检测灵敏度低的缺点,在很大程度上限制了其发展。临床研究表明:超顺磁性氧化铁造影剂具有良好的生物相容性,而且能够显著提高MR成像的检测灵敏度。但应用于细胞显像,尤其是对少量细胞的显像,超顺磁性氧化铁造影剂的灵敏度仍显不足。将许多单一的超顺磁性Fe3O4纳米颗粒构建成致密结构的纳米簇（magnetite nano-clusters, MNCs）,不但能够保持单一纳米颗粒超顺磁性的特点,其横向弛豫率也能够大大提高,有望成为新一类超灵敏细胞显像磁共振造影剂。因此,磁性纳米簇应用于体外的细胞显像的研究具有非常重要的意义。然而,对于在体细胞磁共振分子显像,尤其是用于肿瘤早期诊断的细胞表面某些受体的探测,则需要粒径较小且能够严格控制的纳米颗粒（小于5 nm）,使其能够透过血管壁到达细胞表面。但是目前商品化的单颗粒磁性造影剂粒径一般较大,商品化的粒径最小的磁性纳米颗粒造影剂VSOP（very small superparamagnetic iron oxide particles）,其粒径也为5 nm左右。且经过表面修饰之后,其粒径则进一步增大。因此,研制粒径均匀且尺寸超小、能够在生理环境下稳定、有望透过病变部位血管壁的单颗粒纳米造影剂是进行磁共振分子显像迫切需要解决的问题。基于此,本文的主要研究内容包括:1)超顺磁性MNCs的合成:采用多元醇法制备不同粒径的MNCs,并采用一系列手段进行表征。2)以商品化的SHU555A作参照,将粒径为63 nm、横向弛豫率为630 s^-1mM^-1的磁性纳米簇应用于细胞MR显像,研究了MNC的细胞的毒性、标记率以及MNC标记细胞在MR成像中的应用效果;3)以多元醇法制备了粒径为3 nm左右的超小粒径磁性Fe3O4纳米颗粒,通过表征对其在水溶液中的分散稳定性和弛豫性能进行了初步研究。主要研究成果包括:所制备纳米簇的粒径分别为34,63,100,166 nm,对应的横向弛豫率分别为490, 630, 420 , 270 s^-1mM^-1。在水相中能够稳定分散。以SHU555A作参照,将弛豫率为630 s^-1mM^-1的MNC应用于体外和模拟体内生物环境的细胞MR显像。体外细胞显像,MR成像能够检测出的SHU555A和MNC标记的细胞数量分别为5×10⁴和3×10³ cells/mL。模拟体内环境的细胞MR显像,MNC标记的细胞数达到10⁴个时T2加权成像即可明显检测到MNC增强造影的信号,而SHU555A标记的细胞数量需达到106个时才可检测到信号。体外和模拟体内生物环境的细胞MR显像结果一致表明MNC标记的细胞的MR检测灵敏度显著高于SHU555A标记的细胞MR检测灵敏度。采用多元醇法制备了3 nm的Fe₃O₄纳米颗粒,并以不同分子量的二羧基聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）对Fe₃O₄表面进行了修饰。未经修饰和聚乙二醇修饰的的Fe₃O₄纳米颗粒在磷酸盐缓冲溶液（PBS, pH = 7.4）中均具有良好的稳定分散性。其横向弛豫率（r2）和纵向弛豫率（r1）的比值为4左右,与商品化的SHU555C类似。本论文的实验研究得到的结论是采用多元醇法制备的纳米簇应用于细胞MR显像,与商品化的SHU555A相比,能够显著提高细胞的磁共振检测灵敏度,有望成为新一代的细胞MR显像造影剂。采用多元醇法制备的超小粒径Fe₃O₄纳米颗粒,粒径在3 nm左右,且在PBS（pH=7.4）中长期稳定,并且表面修饰后不影响其稳定分散性。由此法制备超小粒径铁氧化物纳米有望用于肿瘤细胞表面受体的探测,进行肿瘤的早期诊断。

全文目录

摘要  3-6
ABSTRACT  6-12
第一章绪论  12-28
  1.1 磁共振成像概述  12-16
    1.1.1 磁共振成像的成像原理  13-15
    1.1.2 磁共振成像的特点及成像技术的发展  15-16
  1.2 磁共振成像造影剂  16-22
    1.2.1 顺磁性造影剂  17-20
    1.2.2 超顺磁性磁共振造影剂  20-22
    1.2.3 超顺磁性造影剂的制备方法  22
  1.3 细胞显像  22-25
    1.3.1 细胞MR 显像常用造影剂  22-23
    1.3.2 提高细胞磁共振显像的常用手段  23-24
    1.3.3 磁性纳米簇  24-25
  1.4 本论文的研究目标及意义、研究内容及创新性  25-28
第二章磁性纳米簇在细胞MR 显像中的应用研究  28-52
  2.1 引言  28-29
  2.2 实验部分  29-41
    2.2.1 试剂与设备  29-31
    2.2.2 商品化的SHU555A 和SHU555C  31-32
    2.2.3 磁性纳米簇的表征  32-36
    2.2.4 细胞标记和MR 细胞显像  36-41
  2.3 实验结果及分析  41-51
    2.3.1 RAW246.7 细胞对MNCs 的吞噬行为  41-45
    2.3.2 MNC 标记的细胞体外磁共振显像结果及分析  45-48
    2.3.3 MNC 标记细胞的磁共振检测阈及细胞毒性分析  48
    2.3.4 模拟体内环境的细胞磁共振显像实验结果及分析  48-51
  2.4 本章小结  51-52
第三章水溶性超小粒径四氧化三铁纳米颗粒的制备  52-72
  3.1 引言  52-53
  3.2 实验部分  53-56
    3.2.1 实验材料  53
    3.2.2 实验仪器  53-54
    3.2.3 实验方法  54-56
  3.3 实验结果及分析  56-70
    3.3.1 Fe_3O_4 纳米颗粒的分散性  56-66
    3.3.2 Zeta 电位分析  66
    3.3.3 TEM 表征和ICP 测量结果  66-67
    3.3.4 超小粒径Fe_3O_4 颗粒弛豫率的测量与分析  67-70
  3.4 本章小结  70-72
第四章全文小结与展望  72-74
参考文献  74-84
附录缩写词  84-85
硕士研究生攻读期间发表的论文  85-86
致谢  86-90
附件  90

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