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基于聚乙烯亚胺和树状大分子的纳米材料的合成、表征及生物医学应用

作 者: 温诗辉
导 师: 史向阳
学 校: 东华大学
专 业: 有机化学
关键词: 聚乙烯亚胺 聚酰胺胺树状大分子 金纳米颗粒 多壁碳纳米管 CT MRI
分类号: TB383.1
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


由于在声、光、电、磁、热、力学等方面具有独特的性质,纳米材料在生物医学领域得到了广泛的应用,成为目前的研究重点之一特别是近年来发展的高分子修饰纳米材料的兴起,更是赋予其独特理化性质,拓展其应用领域。本论文研究了基于聚乙烯亚胺(PEI)和氨基末端第五代聚酰胺胺(PAMAM)树状大分子(G5-NH2)的稳定或包裹金纳米颗粒和修饰化碳纳米管的合成、表征及其在生物医学领域的应用。具体的研究内容如下:(1)利用PEI氨基的反应活性,通过乙酰化、羧基化、羟基化以及聚乙二醇化并乙酰化修饰得到具有不同官能团的PEI衍生物(分别命名为PEI-Ac、PEI-SAH、PEI-Gly和PEI-PEG-Ac)。采用核磁共振氢谱(1H NMR)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)对PEI衍生物的结构进行分析,采用纳米粒度仪对其表面电势进行了表征。表征结果显示已成功合成具有不同官能团的PEI衍生物。另外,研究表明PEI的乙酰化反应是一个可控的化学计量学反应,部分乙酰化可以为PEI的多功能修饰提供新的思路。未修饰的PEI在10μtg/mL时就产生明显的细胞毒性,而修饰后的PEI衍生物(PEI-Ac, PEI-PEG-Ac,PEI-SAH和PEI-Gly)在浓度高达200μg/mL时都不显示细胞毒性。这些研究结果表明通过相对简单的修饰手段中和或遮蔽PEI的氨基,可以显著提高其生物相容性。(2)利用PEI为稳定剂和还原剂,通过原位还原法制备金纳米颗粒。制备得到的金纳米颗粒(PEI-AuNPs)粒径较小,且具有良好的稳定性。由于所制备的PEI-AuNPs表面带正电荷,负电荷聚合物肝素的加入可以引起PEI-AuNPs的聚集,并表现出颜色的变化(从红色变为紫色)。因此,可以利用这一静电相互作用建立一种基于光学比色法的肝素检测手段。在本论文中,合成的PEI-AuNPs可以定量检测3-11μg/mL的肝素,且最低检测限为1.5μg/mL。该方法具有较高的灵敏度和良好的选择性,而且简单、快速,有望应用于临床医学检测领域。(3)设计合成基于树状大分子的X-射线断层扫描技术和磁共振成像(CT/MR)双模态成像造影剂,并研究其体内外的CT/MR成像性能。将钆离子螯合剂(DOTA-NHS)和羧基化聚乙二醇单甲醚(mPEG-COOH)连接在G5-NH2表面。随后采用该树状大分子为模板合成金纳米颗粒,并将钆离子螯合进树状大分子表面的DOTA分子中。最后将树状大分子表面剩余氨基乙酰化,得到基于树状大分子的CT/MR双模态成像造影剂(G5-Gd/Au)。通过’H NMR、透射电子显微镜(TEM)、紫外可见分光光度计(UV-Vis)等手段研究其结构,并以CT和MR等手段对其成像性能进行体外评价。随后将该多功能纳米颗粒用于体内CT/MR成像研究,并对其在体内的分布代谢情况进行研究。结果表明,G5-NH2表面修饰了8.8个DOTA分子和18.0个PEG分子,螯合并吸附了27个钆离子,包裹了250个金原子。G5-Gd/Au中金纳米颗粒尺寸分布较窄,具有良好的分散性。X-射线衰减强度测试结果表明,G5-Gd/Au具有较高的X-射线衰减强度及良好的成像对比度。MR测试结果表明,G5-Gd/Au有较高的r1弛豫率及优良的成像对比度。体内CT和MR成像研究表明,G5-Gd/Au显示良好的CT和MR成像效果,能够显著提高成像对比度。体内组织分布研究表明,所制备的多功能纳米颗粒具有较长的血液循环时间,随着时间的增加可以在主要器官中代谢并清除掉。因此合成的基于树状大分子的CT/MR双模态造影剂有望应用于生物医学成像领域。(4)通过载药量和包封率两个指标优化获得了多壁碳纳米管(MWCNTs)负载阿霉素(DOX)的最佳条件为:pH 9.5,投料质量比1:1,浓度均为1 mg/mL。同时合成了修饰有异硫氰酸荧光素(FITC)和靶向分子(FA)的多功能化树状大分子修饰的MWCNTs (MWCNT-G5-FI-FA-Ac和MWCNT-G5-FI-Ac),并应用优化的条件负载DOX,得到具有pH敏感性、靶向性和荧光示踪功能的药物载体系统。该载药系统的载药量和包封率都高达98%,体外释放研究表明,制备的DOX/MWCNT-G5-FI-FA-Ac和DOX/MWCNT-G5-FI-Ac载药系统实现了在微酸性环境下控制释放的目标。在pH=5.4的醋酸盐缓冲液中可以很好地释放,而在pH=7.4的PBS缓冲液中释放很少,达到了在肿瘤组织微酸性环境中特异性释放药物发挥药效,而在血液或正常组织环境中较少释放,减少毒副作用的目的。其体外毒性实验表明,负载到多功能化MWCNTs上的DOX可以有效地杀死人口腔表皮样癌(KB)细胞。KB细胞形貌观察、MTT法以及激光共聚焦显微镜照片都显示了DOX/MWCNT-G5-FI-FA-Ac能够靶向进入高叶酸受体表达的KB细胞,即对癌细胞具有特异性结合作用,可以靶向杀伤癌细胞。

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中图分类: > 工业技术 > 一般工业技术 > 工程材料学 > 特种结构材料
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