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1.143例不明原因智力障碍/生长发育迟缓患者全基因组拷贝数变异分析 2.1例Pallister-Killian综合征的遗传学诊断和形成机制分析

作　者: 沈鉴东
导　师: 邬玲仟；梁德生；潘乾；龙志高
学　校: 中南大学
专　业: 遗传学
关键词: 智力障碍生长发育迟缓染色体病 SNP array技术拷贝数变异 Pallister-Killian综合征短串联重复多态减数分裂不分离
分类号: R749.94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

一、143例不明原因智力障碍／生长发育迟缓患者全基因组拷贝数变异分析背景：智力障碍又称精神发育迟滞(MR),是一组以18周岁前起病、认识功能障碍(IQ<70)、社会适应能力缺陷为特征的疾病。群体发病率约1-3%。智力障碍患者在学龄前(5岁前)常表现为语言、运动发育迟滞,故称之为生长发育迟缓(DD)。MR/DD的病因复杂,其中遗传因素占约2/3。MR/DD患儿的出生给家庭及社会带来沉重的精神及经济负担,而其病因的复杂性加重了疾病的预防以及产前诊断的困难,目前大约只有一半的患者能够明确病因诊断。传统的细胞遗传学在诊断染色体微小畸变上存在很大的局限性,而微阵列技术的分辨率可达到空前的高度。目前国外微阵列技术已广泛应用于MR/DD的病因学研究,而国内应用仍很有限。目的：分析143例不明原因MR/DD患者的遗传学病因,为部分患者明确病因诊断,为下一步的遗传咨询、风险评估和产前诊断提供理论基础。方法：选择不明原因MR/DD患者143例,采用SNP array微阵列技术行全基因组拷贝数变异检测,联合FISH和生物信息学分析手段,分析致病的拷贝数变异。结果：在143例不明原因MR/DD患者中,发现27例患者携带致病拷贝数变异。结论：通过SNP array技术对143例不明原因MR/DD患者行全基因组拷贝数变异分析,为18.8%(27/143)的患者明确了病因诊断。SNP array微阵列技术作为一种高通量、快速的染色体病研究新手段,在MR/DD的病因诊断中具有革命性意义。此外,本研究为发现新的染色体微缺失微重复综合征及定位克隆表型相关基因打下基础。二、1例Pallister-Killian综合征的遗传学诊断和形成机制分析背景：Pallister-Killian综合征(Pallister-Killian Syndrome, PKS)是一种很罕见的遗传病,它是由于组织特异性嵌合等臂12p染色体[i(12p)]所导致的。这种i(12p)常常见于患者的皮肤成纤维细胞,而在患者外周血淋巴细胞中常常是低比例嵌合。最早于1977年由Pallister报道第一例患有PKS的成年人,随后1981年Killian和Teschler-Nicola报道一例患有PKS的儿童,该病由此得名。PKS的确切发病率尚未知。其特征性的临床表现有：重度智力低下,癫痫,肌张力低下,副乳头,皮肤色素发育不良,膈疝；以及特征性的“粗犷面容”,包括大前额、头发稀疏、眼间距增宽、短鼻且鼻孔前倾、鼻梁低平、腭裂、人中长、颈短等。由于外周血染色体核型分析很容易漏诊,在此之前,中国大陆地区尚无确诊PKS病例报道。目的：明确1例Pallister-Killian综合征的遗传学诊断,探讨i(12p)的来源及形成机制。方法：通过SNP array全基因组拷贝数变异分析、皮肤成纤维细胞染色体核型分析和FISH来确诊Pallister-Killian综合征,并且通过短串联重复多态分析来探讨i(12p)的来源及形成机制。结果：SNP array全基因组拷贝数变异分析发现12号染色体整个短臂重复,皮肤成纤维细胞核型为46,XY[16]/47,XY,+i(12p)[84],并通过FISH证实了i(12p)。短串联重复多态分析发现D12S336和D12S1617存在母源异源单亲二体等位基因型,而D12S345存在母源同源单亲二体等位基因型；12q上的D12S85、D12S78和D12S86为分别正常遗传自父母的等位基因型。结论：通过SNP array、皮肤成纤维细胞核型分析和FISH确诊中国大陆地区第1例Pallister-Killian综合征患者,通过分子遗传学分析提示i(12p)是母源减数分裂Ⅱ不分离,合子形成后有丝分裂着丝粒错分离导致的。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
主要仪器、试剂与耗材  11-13
英文简略词  13-14
第一章 143例不明原因智力障碍/生长发育迟缓患者全基因组拷贝数变异分析  14-45
  前言  14-16
  1 研究对象  16-18
  2 研究方法  18-29
  3 结果  29-36
  4 讨论  36-40
  5 结论  40-41
  参考文献  41-45
第二章 1例Pallister-Killian综合征的遗传学诊断及形成机制分析  45-65
  前言  45-47
  1 研究对象  47-48
  2 研究方法  48-52
  3 结果  52-56
  4 讨论  56-61
  5 结论  61-62
  参考文献  62-65
综述  65-90
  基因组疾病  65-90
    1 基因组疾病的分子基础  65-68
    2 基因组结构变异的检测方法  68-76
    3 基因组结构变异与人类疾病  76-81
    4 结语  81-82
    参考文献  82-90
致谢  90-91
个人简历  91

1.143例不明原因智力障碍/生长发育迟缓患者全基因组拷贝数变异分析 2.1例Pallister-Killian综合征的遗传学诊断和形成机制分析

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