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光响应性生物可降解聚合物胶束纳米载体用于肿瘤高效治疗

作　者: 杭春锋
导　师: 孟凤华
学　校: 苏州大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 聚合物胶束光响应性香豆素透明质酸抗癌药物靶向药物释放
分类号: R318.08
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本论文主要设计制备了基于香豆素的两种光响应性的生物可降解聚合物胶束用于抗癌药物阿霉素的包裹和细胞内的光控释放,以实现高效肿瘤治疗。论文第二章报道了基于透明质酸-g-(7-N,N-二乙基氨基-4-羟甲基香豆素)(HA-g-CM)两亲性聚合物的光响应性聚合物胶束,其可靶向到乳腺癌MCF-7细胞,并通过光控引起癌细胞内DOX的释放。我们合成了两种侧链接枝不同香豆素量的透明质酸HA-g-CM4和HA-g-CM9,二者均可在水中自组装形成稳定的、以HA为壳、香豆素为核的靶向光响应性聚合物胶束,动态激光光散射测定其粒径为147.2和164.5nnm(粒径分布在0.17左右),临界胶束浓度为9.1和15.8mg/L。 HA-g-CM4和HA-g-CM9胶束能物理包裹DOX,荧光光谱法测定DOX的包封率分别为71.5%和83.3%。该胶束在储存条件下稳定,但在紫外(UV,110mW/cm2)或近红外(NIR,785nm,2W/cm2)光照射下,组成胶束疏水内核的香豆素和亲水的透明质酸相连接的氨酯键发生断裂,香豆素释放出来,造成胶束的粒径显著变大,粒径分布变宽。体外释放实验体现出DOX和香豆素的释放具有明显的光响应性：在紫外光照5min或近红外光照60min后,DOX在随后的48h内释放了大约74.9%和51.7%,而没有任何光照的该胶束在相同条件下仅有16.7%的DOX泄漏。但是,该胶束对紫外光的响应性要比近红外光的响应性更明显。细胞毒性实验(MTT试验)表明,载DOX的该胶束在被CD44受体过表达的乳腺癌MCF-7细胞靶向内吞后,然后在近红外光照后,72小时内造成57%的癌细胞死亡,而没有经过光照的相同细胞仅有35%的细胞死亡,说明了DOX释放和细胞死亡是近红外光照激发的；而对CD44受体不表达的U-87MG细胞、经过相同光照后,或是MCF-7细胞预先用自由HA处理过再光照,仅引起大约25%的癌细胞死亡,验证了该胶束的特异靶向性。同时,MTT试验表明空聚合物胶束HA-g-CM、聚合物HA-g-lys12、以及光照产生的降解产物HA-g-lys12+CM在测试浓度范围内(<1.0mg/mL)对MCF-7和U-87MG细胞基本无毒。荧光显微镜观察结果表明,载DOX的HA-g-CM胶束能通过受体-配体的相互作用介导的内吞而靶向性地进入MCF-7癌细胞内,并在近红外光照下高效把DOX释放出来。在论文第三章中,我们设计了基于生物可降解两亲聚合物聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)、 PEG和PCL两段之间以光响应性的4-羟甲基-7-氨基-乙氧基香豆素连接的PEG-CM-PCL的、近红外光响应壳可摒弃的聚合物胶束,用于抗癌药物的装载、光(紫外或近红外)触发释放和有效内涵体逃逸。我们设计合成了带有双官能团的4-羟甲基-7-羟基香豆素,然后通过其酚羟基与溴发生取代反应得到带有羟基和氨基的、可做连接点的双官能团4-羟甲基-7-氨基-乙氧基香豆素(CM)。同时,我们合成了对硝基苯甲酸酯活化的功能性聚乙二醇(PEG-4NC),并开环聚合得到聚己内酯和氨基功能化的PCL-NH2。下一步计划将该双官能化的CM与PEG-4NC加成反应后再偶联PCL-NH2,最终得到聚合物PEG-CM-PCL。这样得到的聚合物在水中可自组装成聚合物胶束,还可装载DOX。在紫外光或近红外光照下由于中间连接香豆素与PCL的氨酯键断裂,使PEG壳层脱去,形成外层均为氨基的颗粒,有利于其逃离内涵体将药物释放到细胞质内,有效杀死癌细胞。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-11
第一章光响应性聚合物胶束纳米药物载体  11-36
  1.1 前言  11
  1.2 聚合物胶束纳米药物概述  11-13
  1.3 响应性聚合物胶束概述  13-14
  1.4 光响应性聚合物胶束  14-25
    1.4.1 光致亲疏水平衡改变型胶束  14-22
      1.4.1.1 含有光致性质变化型光敏基团的聚合物胶束  15-18
      1.4.1.2 含有光致断裂的光敏基团的聚合物胶束  18-22
    1.4.2 光致亲水壳摒弃型聚合物胶束  22-23
    1.4.3 光致疏水核降解型聚合物胶束  23-24
    1.4.4 近红外光响应性聚合物胶束  24-25
  1.5 靶向聚合物胶束  25-28
    1.5.1 被动靶向  26
    1.5.2 主动靶向  26-28
  1.6 课题的提出及研究内容  28-29
  参考文献  29-36
第二章基于透明质酸-g-香豆素的光响应性聚合物胶束用于靶向肿瘤的阿霉素释放  36-66
  2.1 引言  36-38
  2.2 实验部分  38-44
    2.2.1 材料与试剂  38-39
    2.2.2 仪器与表征  39
    2.2.3 [7-N,N-二乙基氨基香豆素-4-]甲基-4-硝基苯基碳酸酯的合成  39-40
    2.2.4 透明质酸-g-香豆素(HA-g-CM)的合成  40
    2.2.5 聚合物胶束的制备和阿霉素的装载  40-41
    2.2.6 光照下光响应性聚合物胶束和载DOX聚合物胶束的降解研究  41-42
    2.2.7 光触发DOX的体外释放  42
    2.2.8 光响应性聚合物胶束和载DOX的聚合物胶束的细胞毒性试验  42-43
    2.2.9 载DOX的HA-g-CM胶束的细胞内吞和细胞内释放  43-44
  2.3 结果与讨论  44-61
    2.3.1 [7-N,N-二乙基氨基香豆素-4-]甲基-4-硝基苯基碳酸酯的合成  44-46
    2.3.2 透明质酸-g-香豆素(HA-g-CM)的合成  46-48
    2.3.3 聚合物胶束的制备与阿霉素的装载  48-50
    2.3.4 光照导致的载DOX的聚合物胶束的降解  50-53
    2.3.5 紫外光引发的阿霉素的体外释放  53-55
    2.3.6 近红外光引发的阿霉素的体外释放  55-56
    2.3.7 载DOX光响应性聚合物胶束的细胞毒性研究  56-60
    2.3.8 载DOX的光响应性聚合物胶束的细胞内吞和细胞内药物释放  60-61
  2.4 本章小结  61-62
  参考文献  62-66
第三章基于PEG-PCL的近红外光响应性生物可降解聚合物胶束的设计制备  66-83
  3.1 引言  66-68
  3.2 实验部分  68-72
    3.2.1 材料与试剂  68
    3.2.2 仪器与表征  68
    3.2.3 4-羟甲基-7-羟基香豆素的合成  68-69
    3.2.4 4-羟甲基-7-氨基-乙氧基香豆素的合成  69-70
    3.2.5 PEG-4NC-CM的合成  70-71
    3.2.6 PCL-NH_2的合成  71-72
  3.3 结果与讨论  72-80
    3.3.1 4-羟甲基-7-羟基香豆素的合成  72-74
    3.3.2 4-羟甲基-7-氨基-乙氧基香豆素的合成  74-77
    3.3.3 PEG-CM的合成  77-78
    3.3.4 PCL-NH_2的合成  78-80
  3.4 本章小结  80
  参考文献  80-83
第四章结论与展望  83-85
  4.1 结论  83-84
  4.2 展望  84-85
致谢  85

光响应性生物可降解聚合物胶束纳米载体用于肿瘤高效治疗

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