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左旋卡尼汀改善肿瘤恶病质机制的初步研究

作 者: 张祎
导 师: 朱樑
学 校: 第二军医大学
专 业: 内科学
关键词: 结肠癌恶病质 小鼠 左旋卡尼汀 过氧化物酶体增殖物激活受体
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要


研究背景与目的肿瘤恶病质(cancer chachexia,CC)是晚期恶性肿瘤患者的常见并发症,病死率高达80%,其发生机制复杂,目前认为全身慢性炎症、代谢紊乱及氧化应激在恶病质的发生中起重要作用。肿瘤恶病质的治疗是临床上的一个难点,缺乏疗效明确的治疗方案。左旋卡尼汀(L-camitine,LC),又称左旋肉碱,其主要生物学作用是将长链脂肪酸从胞质转运至线粒体内膜,进行|3—氧化产生ATP供应机体能量,同时LC还具有刺激肝脏生酮、促进蛋白质降解、刺激糖原异生等作用。LC为水溶性营养素,大剂量使用除偶尔引起呕吐和腹泻外,无其他明显不良反应,目前已在心血管、慢性肾功能不全、脂质沉积、糖尿病等临床方面展开应用。有研究显示,恶病质患者体内血清LC含量严重不足,而外源性补充LC可以改善恶病质状态,如乏力,厌食,肌肉脂肪组织的萎缩等。这使LC用于治疗肿瘤恶病质受到越来越多的关注,但LC改善肿瘤恶病质的明确机制仍然不清楚。过氧化物酶体增殖物激活受体(lipid metabolism peroxisome proliferator-activatedreceptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员,有α、β (或δ)和γ三种类型,这三种类型结构相似,表达部位和功能有一定的差异。目前的研究热点主要是PPARa和PPARy,PPARa主要在肝脏中表达,能够增强脂肪酸的|3-氧化;PPARy主要在脂肪组织和肝脏中表达,其功能是促进脂肪酸在脂肪组织中沉积和脂肪细胞的分化,从而增加靶组织对胰岛素的敏感性。肿瘤恶病质体内存在微炎症状态,内源性细胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等表达增高,触发机体炎症反应,炎症过程可以产生大量有杀伤能力的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS),消耗机体正常情况下存在的抗氧化物,进一步加重恶病质状态。本研究旨在通过外源性补充LC干预结肠癌小鼠恶病质模型,观察肝脏PPARouPPARy的表达,血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽氧化物酉每(Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase, GSH-PX)、丙二酉签(Malondialdehyde,MDA)水平与恶病质改善的关系,探讨肝脏脂质代谢和氧化应激在LC改善小鼠结肠腺癌恶病质中的作用,为肿瘤恶病质的发生机制及治疗靶点提供依据。方法1.恶病质模型的制备:16只雄性BALB/c小鼠分成非荷瘤组(NTB)、荷瘤组(TB),荷瘤组小鼠皮下种植C0l0n26小鼠结肠腺癌细胞悬液(lxlO6个/只)。接种肿瘤悬液后,分别监测两组小鼠的生活状态、体重及摄食量。当荷瘤组小鼠进入恶病质状态后,使用电子天平检测瘤体重量、左侧腓肠肌重量、双侧附睾脂肪重量,采用全自动生化分析仪检测血清葡萄糖、白蛋白、胆固醇,ELISA法检测血清细胞因子TNF-a和IL-6的浓度。2. LC对恶病质小鼠的干预:24只雄性BALB/c小鼠分为4组:左旋卡尼汀组(HLC,n=6)、左旋卡尼汀棕榈酸酰基转移酶抑制剂组(ILC,n=6)、生理盐水阴性对照组(NST,n=6)、健康小鼠对照组(NTB,n=6)。给予左旋卡尼汀干预治疗后监测4组小鼠的生活状态、体重、摄食量等指标。干预结束后检测瘤重、去瘤体重、左侧腓肠肌重量、双侧附睾脂肪重量,采用全自动生化分析仪检测血清葡萄糖、白蛋白、胆固醇,ELISA法检测血清细胞因子TNF-a和IL-6的浓度,采用硫代巴比妥酸法、羟胺法、化学比色法分别检测各组小鼠血清MDA、SOD、GSH-PX的表达水平,分别采用Realtime-PCR、Westemblot、免疫组织化学法检测小鼠肝组织PPARa、PPARy的表达水平。结果1.恶病质模型的建立:接种后第11天,荷瘤组小鼠进入恶病质状态,其体重、摄食量、左侧腓肠肌重量、双侧附睾脂肪重量、血糖和白蛋白均显著低于非荷瘤组小鼠(p<0.05);血清胆固醇、TNF-a和IL-6均显著高于非荷瘤组小鼠(p<0.05)。2.LC改善肿瘤恶病质:接种后第11天,接种肿瘤的3组小鼠均进入恶病质状态。经干预后各组小鼠体重:LC组小鼠体重显著高于干预前及同期的NST组、ILC组小鼠体重(p<0.05);摄食量:LC组小鼠摄食量显著高于干预前及同期的NST组、摄食量(p<0.05);营养指标:LC组小鼠的白蛋白及血糖含量显著高于NST组、ILC组(p<0.05),LC组小鼠的胆固醇含量显著低于NST组、ILC组(p<0.05);细胞因子:LC组小鼠的血清TNF-a及IL-6含量含量显著低于NST组、ILC组(p<0.05);氧化指标:LC组小鼠SOD含量显著高于NST组、ILC组(p均<0.01),LC组小鼠GSH-Px含量显著高于NST组、ILC组(分别p<0.01,p<0.05),LC组MDA含量显著低于NST组、ILC组(p<0.05); PPAR表达情况:LC组小鼠肝脏组织PPARa、PPARy的表达显著高于NST组、ILC组(p<0.05)。结论1.该结肠癌恶病质模型的小鼠体内存在显著的营养不良和代谢紊乱,炎症细胞因子TNF-a和IL-6参与恶病质的诱导;该模型接近人类恶病质特征,是研究肿瘤恶病质发生机制及其治疗措施的理想平台。2.该结肠癌恶病质模型的小鼠体内存在明显的代谢紊乱,尤其是脂质代谢紊乱,小鼠体脂减少,血胆固醇增高,肝组织PPARa、PPARy表达降低。PPARa、PPARy可能参与结肠癌小鼠恶病质的形成。LC能够改善肿瘤恶病质状态,调节代谢紊乱,增加肝组织PPARa、PPARy的表达,LC可能通过PPARa、PPARy相关肝脏脂质代谢信号通路来改善肿瘤恶病质。3.该结肠癌恶病质模型的小鼠体内存在明显的氧化应激,恶病质状态下SOD、GSH-Px含量降低,MDA含量增高;LC可以改善肿瘤恶病质体内的氧化应激,使血清SOD、GSH-Px含量升高,MDA含量降低,LC可能通过改善氧化应激通路来改善肿瘤恶病质。

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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