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抗癌新药德氮吡格及其衍生物的构效关系与作用模式
作 者: 朱必敏
导 师: 孙立力
学 校: 重庆医科大学
专 业: 药物化学
关键词: 德氮吡格 衍生物 PPARγ受体 构效关系 作用模式
分类号: R961
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
本文以抗癌新药德氮吡格及其衍生物(Tetrazanbigen and itsderivatives, TNBGs)为研究对象,采用计算机辅助药物设计,探讨TNBGs的定量构效关系,阐述TNBGs与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ, PPARγ)的作用模式,用于指导TNBG结构的优化,为筛选设计高效低毒的非细胞毒性抗癌药物提供理论依据和指导。其主要研究有:1.采用分子电性距离矢量MEDV-4和H-MEDV方法,通过多元线性回归和逐步回归,分别建立TNBGs的二维定量构效关系模型,经比较,其中H-MEDV模型的结果较好,R=0.862,RCV=0.713,具有较好的估计能力和预测能力。2.采用比较分子场分析方法(Comparative Molecular FieldAnalysis,CoMFA),建立TNBGs的三维定量构效关系模型,经交互检验(Crossvalidation, CV),其相关系数q2为负数。3.经分子对接,实现了TNBGs与PPARγ受体的结合,以此为复合物初始构象,并利用分子动力学(Molecular dynamics,MD)进行模拟,得到复合物构象,动力学结果表明所有分子都能较好地结合在PPARγ受体的结合腔疏水区域部分,即与LEU228、CYS285、ARG288、LEU330、VAL339、LEU340、ILE341、SER342和MET364等氨基酸形成疏水相互作用、范德华力以及阳离子-π相互作用。4.采用MM-PBSA方法,计算TNBGs与PPARγ受体的结合自由能,其结合能主要由范德华力、极性溶剂化能和静电作用能构成。TNBGs结合能与其活性相关性欠佳,这就提示并确证了TNBGs是多靶点抗肿瘤药物。
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全文目录
英汉缩略语名词对照 5-7 符号说明 7-8 摘要 8-10 ABSTRACT 10-12 前言 12-19 参考文献 16-19 第一章 理论和方法 19-28 1 MEDV 19-21 2 CoMFA 21-22 3 分子对接 22-23 4 分子动力学 23-25 5 结合自由能的计算 25-26 6 参考文献 26-28 第二章 TNBGs 的 QSAR 研究 28-40 1 TNBG 衍生物的设计 28-29 2 MEDV 用于 TNBGs 的 QSAR 研究 29-36 3 CoMFA 用于 TNBGs 的 QSAR 研究 36-37 4 结果与讨论 37-38 5 小结 38-39 6 参考文献 39-40 第三章 TNBGs 与 PPARγ受体的分子对接和分子动力学模拟 40-65 1 分子对接 40-41 2 分子动力学 41-42 3 结果与讨论 42-63 4 小结 63 5 参考文献 63-65 全文总结 65-66 文献综述 66-72 参考文献 70-72 致谢 72-73 攻读硕士学位期间发表的论文 73-74
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 药物的性质和作用
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