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盐酸头孢他美的体内分析及其临床前药代动力学初步研究

作　者: 何菁宇
导　师: 范国荣
学　校: 福建中医药大学
专　业: 药物分析学
关键词: 盐酸头孢他美高效液相色谱法药物代谢组织分布血浆蛋白结合率排泄
分类号: R969.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

盐酸头孢他美注射剂是由合肥医工医药有限公司研制开发,本研究的主要目的是对盐酸头孢他美注射剂进行临床前药代动力学的整体评价。本文建立了简单、灵敏、准确可靠、重现性好的HPLC-UV方法,能够满足药物临床前药代动力学研究中的技术要求,并使用该方法测定了SD大鼠血浆、SD大鼠各组织以及SD大鼠排泄物等多种生物样品中头孢他美的浓度,根据结果对头孢他美的体内分布、代谢及排泄进行了研究。研究方法：本文对头孢他美建立HPLC定量分析方法。检测不同基质中的头孢他美所使用的色谱条件及样品前处理方法均有一定的差异。其中：(1)头孢他美在SD大鼠血浆、SD大鼠各组织以及人血浆中的分析方法为：分析柱Dionex C18;流动相组成：甲醇10mmol/L磷酸二氢钾(含0.05%甲酸)=25：75(V／V)；采用等度洗脱方式,流速1.0mL/min;柱温30℃；紫外检测波长为262nm。选择诺氟沙星作为内标。生物样品经过简单传统的蛋白沉淀方法处理。(2)头孢他美在缓冲液中的分析方法为：分析柱：分析柱Dionex C18:流动相组成：甲醇-10mmol/L磷酸二氢钾(含0.05%甲酸)=35：65(V／V)；采用等度洗脱方式,流速1.0mL/min；柱温30℃；紫外检测波长为262nm。选择诺氟沙星作为内标。样品经过高速离心后直接进样分析。(3)头孢他美在SD大鼠尿液、粪便及胆汁中的分析方法为：分析柱：Ultimate C18:流动相组成为：甲醇-磷酸二氢钾(0.05%甲酸),尿液和粪便中样品的检测采用等度洗脱方式,流速1.0mL/min,胆汁中样品的检测采用梯度洗脱；柱温30℃。采用外标法定量。不同基质中分别使用不同的样品预处理方法。按照《化学药物非临床研究技术指导原则》的基本要求进行完整的方法学考查,所有生物样品测定的专属性、线性、准确度、精密度、回收率、稀释效应、稳定性等均满足生物样品的定量分析要求。上述测定方法成功应用于SD大鼠的血浆样品、组织样品、血浆蛋白结合样品以及排泄样品的研究。研究结果：(1)本试验设计SD大鼠单剂量静脉注射给药盐酸头孢他美注射剂25mg/Kg,50mg/Kg,75mg/Kg进行药代动力学研究。采用HPLC-UV的方法测定不同时间SD大鼠体内的头孢他美血药浓度。6只SD大鼠静脉注射头孢他美25mg/Kg后,药时曲线的初始浓度(C0)、末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、血浆清除率(C1τ)、表观分布容积(Vd)、AUC0-∞分别为248.99±54.52μg/mL、0.72±0.09h、0.97±0.11h、0.30±0.03L/hkg、0.29±0.02L/kg.84.54±8.85μg·h/mL。6只SD大鼠静脉注射头孢他美50mg/Kg后,药时曲线的药时曲线的初始浓度(C0)、末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、血浆清除率(Clτ)、表观分布容积(Vd)、AUC0-∞分别为587.88±64.54μg/mL、0.81±0.24h、0.76±0.24h.0.37±0.06L/h/kg、0.28±O.06L/kg、137.08±23.74μg·h/mL。6只SD大鼠静脉注射头孢他美75mg/Kg后,药时曲线的初始浓度(C0)、末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、血浆清除率(C1τ)、表观分布容积(Vd)、AUC0-∞分别为796.54±93.30μg/mL、0.95±0.23h、0.66±0.08h、0.36±0.03Lh/kg.0.24±0.04L/kg、207.16±18.77μg·h/mL。C0、AUC0-∞符合线性药代动力学特征,随给药剂量成线性变化。(2)SD大鼠尾静脉注射盐酸头孢他美注射剂50mg/Kg后,研究头孢他美在SD大鼠体内的分布情况。结果表明,从总体上来看,各脏器组织中的药物含量均低于血浆,其中肾中药物浓度最高,肝、肺、胃、小肠、脂肪、肌肉、子宫和卵巢次之,心、脾、脑、睾丸组织最少。(3)选择1μg/mL、5μg/mL和16μg/mL三个浓度值进行SD大鼠血浆和人血浆的蛋白结合率测定。实验结果表明,4℃冰箱透析72h达平衡后头孢他美人、SD大鼠血浆蛋白结合率分别约为27%、45%。(4)SD大鼠尾静脉给药盐酸头孢他美注射剂50mg/Kg后,研究头孢他美在SD大鼠体内的排泄特征。尿液、粪便中头孢他美的48h累积排泄量分别为5403.59±1052.68μg,820.35±296.06μg,排泄率分别为54.04±10.53%,8.20±2.96%；胆汁中头孢他美的24h累积排泄量为3344.23±227.82μg,排泄率为33.44±2.28%。

全文目录

中文摘要  6-8
Abstract  8-10
前言  10-12
第一章头孢他美在SD大鼠体内的动态过程研究  12-28
  1 SD大鼠血浆中头孢他美定量分析方法的建立和确证  12-18
    1.1 材料和仪器  12
    1.2 试验步骤  12-14
    1.3 结果与讨论  14-18
    1.4 结果与讨论  18
  2 头孢他美在SD大鼠体内的动态过程研究  18-28
    2.1 药品和实验动物  18-19
    2.2 试验方法  19
    2.3 样品处理与分析  19
    2.4 数据分析  19
    2.5 试验结果与讨论  19-27
    2.6 小结  27-28
第二章头孢他美在SD大鼠体内的分布研究  28-39
  1 SD大鼠肝组织匀浆中头孢他美定量分析方法的建立和确证  28-33
    1.1 材料和仪器  28
    1.2 试验方法  28-29
    1.3 结果与讨论  29-33
    1.4 结果与讨论  33
  2 头孢他美在SD大鼠体内的分布研究  33-39
    2.1 药品和实验动物  33
    2.2 试验方法  33-34
    2.3 样品处理与分析  34
    2.4 数据分析  34
    2.5 结果与讨论  34-38
    2.6 小结  38-39
第三章头孢他美的血浆蛋白结合研究  39-54
  1 人血浆中头孢他美定量分析方法的建立和确证  39-44
    1.1 材料和仪器  39
    1.2 试验方法  39-40
    1.3 结果与讨论  40-43
    1.4 结果与讨论  43-44
  2 缓冲液中头孢他美定量分析方法的建立和确证  44-48
    2.1 材料和仪器  44
    2.2 试验方法  44-45
    2.3 结果与讨论  45-48
    2.4 结果与讨论  48
  3 头孢他美的血浆蛋白结合研究  48-54
    3.1 试验药品及生物样品  48
    3.2 试验方法  48-49
    3.3 样品处理与分析  49
    3.4 数据分析  49
    3.5 结果与讨论  49-54
第四章头孢他美的排泄研究  54-78
  1 SD大鼠尿液中头孢他美定量分析方法的建立和确证  54-59
    1.1 材料和仪器  54-55
    1.2 试验方法  55-56
    1.3 结果与讨论  56-59
    1.4 结果与讨论  59
  2 粪便中头孢他美定量分析方法的建立和确证  59-64
    2.1 材料和仪器  59
    2.2 试验方法  59-60
    2.3 结果与讨论  60-63
    2.4 结果与讨论  63-64
  3 胆汁中头孢他美定量分析方法的建立和确证  64-68
    3.1 材料和仪器  64
    3.2 试验方法  64-65
    3.3 结果与讨论  65-68
    3.4 结果与讨论  68
  4 头孢他美的排泄研究  68-78
    4.1 试验药品及生物样品  68
    4.2 试验方法  68-69
    4.3 样品处理与分析  69
    4.4 结果与讨论  69-78
结论  78-80
参考文献  80-81
致谢  81-82
文献综述  82-85
  参考文献  84-85
作者简历  85

盐酸头孢他美的体内分析及其临床前药代动力学初步研究

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