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洛伐他汀缓释片的研究

作　者: 孙亚欣
导　师: 何仲贵
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 洛伐他汀羟丙甲纤维素骨架缓释片水难溶性药物药物动力学
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

洛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂的前药，是临床常用的他汀类降血脂药。洛伐他汀主要在肝脏中发挥作用，对肝脏有高度的选择性，存在于循环系统的原型药物浓度低且变异大。制成缓释制剂可减少血药浓度波动，降低副作用，提高生物利用度。本研究首先建立了紫外分光光度法用于测定洛伐他汀的基本理化性质和片剂的体外释放度；建立了高效液相色谱法测定洛伐他汀的含量和有关物质。在此基础上对洛伐他汀原料药进行了稳定性试验，结果提示，洛伐他汀应在遮光、低温和密闭条件下保存。在处方前研究和预试验的基础上，以体外药物释放为筛选指标，制备洛伐他汀缓释片。分别比较了以羟丙甲纤维素（HPMC）、Kollidon（?）SR、海藻酸钠和海藻酸丙二醇酯四种材料为基本骨架，联合应用微晶纤维素、乳糖等辅料，采用直接粉末压片法制备洛伐他汀缓释片。结果表明，骨架材料对药物释放有明显的阻滞作用，不同种类的骨架、采用不同的配比阻滞作用不同，HPMC和Kollidon（?）SR的阻滞作用较强，药物释放随骨架材料用量的增加而减慢。经进一步比较，最终选用HPMC制备了洛伐他汀缓释片。对洛伐他汀缓释片质量因素考察结果表明，其受体外释放条件影响较小，释放均一性、工艺重现性良好；加速试验和长期试验结果提示，洛伐他汀缓释片质量稳定。有关释药机理研究显示药物体外释放过程符合零级动力学过程，药物释放主要以骨架溶蚀机制为主。本文建立了HPLC／MS法测定人血浆中洛伐他汀的浓度。以市售普通片为对照，对洛伐他汀缓释片进行了人体内药物动力学和生物等效性研究。按双交叉设计，研究了18名健康志愿者单剂量和多剂量口服洛伐他汀缓释片20mg后的药物动力学。单剂量给药以AUC_0-48h计算，受试制剂相对参比制剂的平均生物利用度为（137.82±22.77）％。多剂量给药，以洛伐他汀AUCss计算，受试制剂相对参比制剂的平均生物利用度为（173.62±30.09）％。结果表明相对普通制剂，缓释制剂可显著提高洛伐他汀的生物利用度。经比较洛伐他汀缓释片体内吸收与体外释放的相关性良好。

全文目录

中文摘要  10-11
英文摘要  11-13
第一章前言  13-17
  1 研究背景  13-16
  2 研究内容  16-17
第二章制剂处方前研究  17-28
  1 紫外分光光度法的建立  17-21
    1.1 检测波长的选择  17-18
    1.2 标准曲线制备  18-19
    1.3 精密度和准确度  19
    1.4 回收率  19-20
    1.5 释放介质中的稳定性  20
    1.6 释放介质中的溶解度测定  20
    1.7 释放度的测定方法  20-21
  2 高效液相色谱法的建立  21-25
    2.1 色谱条件  21
    2.2 标准曲线的制备  21-22
    2.3 精密度  22
    2.4 回收率  22
    2.5 稳定性试验  22-23
    2.6 系统重现性试验  23
    2.7 检测限  23
    2.8 含量测定方法  23
    2.9 有关物质  23-25
      2.9.1 辅料干扰试验  23-24
      2.9.2 破坏性实验  24
      2.9.3 有关物质检查  24-25
  3 原料药稳定性试验  25-27
    3.1 影响因素试验  25
      3.1.1 高温试验  25
      3.1.2 高湿度试验  25
      3.1.3 强光照射试验  25
    3.2 加速试验  25-26
    3.3 长期试验  26-27
  4 本章小结  27-28
第三章洛伐他汀缓释片的制备  28-42
  1 洛伐他汀缓释片的制备工艺  28
  2 处方的筛选方法  28-29
    2.1 药物释放度标准的确定  28
    2.2 释放度数据的分析方法  28-29
  3 处方筛选过程  29-35
    3.1 不同骨架材料对药物释放的影响  30-33
      3.1.1 HPMC对释放的影响  30-31
        3.1.1.1 HPMC用量对药物释放的影响  30
        3.1.1.2 制片压力对药物释放的影响  30-31
      3.1.2 Kollidon(?)SR对药物释放的影响  31-32
        3.1.2.1 Kollidon(?)SR用量对药物释放的影响  31-32
        3.1.2.2 制片压力对药物释放的影响  32
      3.1.3 海藻酸凝胶骨架对药物释放的影响  32-33
    3.2 释放条件对体外释放度的影响  33-35
      3.2.1 转速对体外释放的影响  33-34
      3.2.2 释放装置对药物释放的影响  34-35
    3.3 填充剂对药物释放的影响  35
    3.4 缓释片处方的确定  35
  4 洛伐他汀缓释片质量考察  35-38
    4.1 批内释放均一性试验  35-36
    4.2 批间工艺重现性试验  36
    4.3 制剂稳定性的初步考察  36-38
      4.3.1 考察项目  36-37
      4.3.2 试验方法与结果  37-38
        4.3.2.1 加速试验  37
        4.3.2.2 长期试验  37-38
  5 释药机理的研究  38-40
  6 本章讨论与小结  40-42
第四章洛伐他汀缓释片人体内药物动力学研究  42-62
  1 体内分析方法的建立  42-47
    1.1 色谱/质谱条件的建立  42
      1.1.1 色谱条件  42
      1.1.2 质谱条件  42
    1.2 血浆样品的处理  42
    1.3 分析方法的确证  42-47
      1.3.1 方法的专属性  42-44
      1.3.2 标准曲线的制备  44-45
      1.3.3 提取回收率  45
      1.3.4 定量下限的精密度  45
      1.3.5 方法的准确度与精密度  45-46
      1.3.6 稳定性试验  46-47
  2 人体药物动力学研究  47-58
    2.1 试验对象  47
    2.2 药品来源  47
    2.3 试验设计  47
    2.4 给药方案与样品采集  47
      2.4.1 单次给药  47
      2.4.2 多次给药  47
    2.5 未知样品测定  47-48
    2.6 药物动力学数据处理  48
      2.6.1 单次给药  48
      2.6.2 多次给药  48
    2.7 药物动力学参数  48-58
  3 生物等效性评价  58-59
    3.1 单次给药  58-59
    3.2 多次给药  59
  4 体内外相关性研究  59-60
  5 本章讨论与小结  60-62
全文结论  62-63
药品、材料和仪器  63-65
参考文献  65-70
发表文章  70-71
致谢  71

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