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乳化技术提高难溶性药物口服生物利用度的研究

作 者: 尹永梅
导 师: 崔福德
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 药剂学
关键词: 多烯紫杉醇 微乳 Caco-2细胞单层 口服生物利用度 阿托伐他汀钙 干乳 体外吸收
分类号: R94
类 型: 博士论文
年 份: 2009年
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内容摘要


新型乳剂微乳干乳都具有分散度高,利于难溶性药物口服吸收的特点。多烯紫杉醇阿托伐他汀钙都属于难溶性药物,而且口服生物利用度低。本研究以多烯紫杉醇和阿托伐他汀钙为模型药物,分别系统研究了多烯紫杉醇口服微乳及阿托伐他汀钙干乳的处方和制备技术,考察并筛选药物的增溶剂和口服吸收促进剂,以提高药物的口服生物利用度。首先在多烯紫杉醇体外分析方法建立的基础上,考察了多烯紫杉醇在不同油及乳化剂中的溶解度,结果表明,多烯紫杉醇在油Capryol 90和助乳化剂Transcutol中的溶解度都大于100 mg/mL,为下一步微乳油相的选择提供了依据。以Capryol 90为油相,采用滴定法绘制由油相,乳化剂/助乳化剂,水相组成的伪三元相图,初步筛选了微乳系统。并通过粒径、粘度和药物含量等指标筛选出了三个微乳处方,分别为:Capryol 90:Cremophor EL/PG:water=30:39:31(M-1);Capryol 90:CremophorRH40/Transcutol:water=28:36:36(M-2);Capryol 90:Cremophor EL/Transcutol:water=29:37:34(M-3)。分别考察了上述微乳处方的制剂学性质:多烯紫杉醇微乳肉眼观察为澄清半透明流动性良好的液态;采用透射电镜观察为球形;电泳光散射法测定其平均粒径均在30 nm左右;粒径分布较窄(p.d.<0.12);ζ电位绝对值小于10。多烯紫杉醇微乳在室温25℃,100 r/min下所测定的粘度分别为98 cP、76 cP和79 cP。染色法确定微乳均为o/w型。微乳中油相对多烯紫杉醇具有良好的增溶作用,在三个微乳中其含量分别高达22.76、32.24、和29.25 mg/mL。即使在稀释条件下放置24 h也不析出结晶。而且具有良好的体外释放特征,透析袋法12 h内释放80%以上的药物,明显高于市售处方,释放曲线与Weibull模型拟合的最好。稳定性研究结果显示,多烯紫杉醇微乳在室温避光条件下,稳定性良好,保存6个月,其粒径、粘度及药物含量都没有明显变化。在强光及高温条件下,微乳的粒径及粘度没有显著变化,但多烯紫杉醇含量随时间降低。建议多烯紫杉醇微乳在室温下避光保存。建立了Caco-2细胞单层膜透过实验模型,考察了微乳对P-糖蛋白的抑制作用。与市售处方相比,微乳中多烯紫杉醇的A-B累积透过量明显增大,其顺序为:M-3>M-2>M-1>TE>Control group,其中M-3的累积透过量是对照组的40倍(0.62μg/cm2 vs0.016μg/cm2)。同时,M-2和M-3能显著地抑制P-糖蛋白的外排作用,多烯紫杉醇B-A方向的累积外排量明显降低,大小顺序为:Control group>TE>M-1>M-2>M-3,其中M-3的累积外排量是对照组的1/1.3(0.61μg/cm2 vs 0.87μg/cm2)。同时微乳的A-B及B-A方向Papp值也相应地增大和降低。建立了大鼠血浆中多烯紫杉醇的高效液相色谱分析方法。口服药动学结果表明,M-2和M-3可以显著地提高多烯紫杉醇的口服生物利用度。微乳M-2和M-3的Cmax明显增大,分别为131.95 ng/mL和270.48 ng/mL,是对照组46.39 ng/mL的2.8和5.8倍;平均AUC分别为389.43 ng·h/mL和193.43 ng·h/mL,为对照组的5.19倍和2.58倍;口服生物利用度也显著增大分别从对照组的6.63%提高到了17.09%和34.42%。同时,建立了阿托伐他汀钙的高效液相色谱分析方法,溶解度测定结果表明,其在PlurolOleique CC 497中的溶解度最大,为干乳油相的选择提供了依据。在处方筛选过程中,以干乳收率、粒径、药物含量、粒子形态为考察指标,并采用正交试验设计法确定了干乳的处方及制备条件。优化处方以Plurol Oleique CC 497为油相,Poloxamer 188为乳化剂,Dextrin为载体材料。最佳的喷雾干燥条件为:进口温度为120℃,出口温度为90℃,真空度为100%,喷雾速度为5 mL/min,喷嘴气流速度为800 Nl/min。对阿托伐他汀钙干乳制剂学性质的考察结果表明:优化干乳呈圆整球形,具有良好的分散性及流动性;药物良好地分散于干乳中,长期保存没有晶体析出;显著提高了阿托伐他汀钙的溶解度;具有良好的体外释放行为及稳定性。建立了Ussing Chamber扩散池体外吸收模型,考察了阿托伐他汀钙在空肠、回肠及结肠的体外吸收情况,结果表明,干乳显著的促进了阿托伐他汀钙的体外小肠吸收,为其提高口服生物利用度的应用奠定了基础。

全文目录


中文摘要  17-19
英文摘要  19-21
前言  21-31
第一章 多烯紫杉醇微乳的处方前研究  31-37
  1.仪器和试药  31
  2.方法和结果  31-35
    2.1 多烯紫杉醇体外HPLC分析方法的建立  31-33
      2.1.1 检测波长的确立  31-32
      2.1.2 色谱条件  32
      2.1.3 标准曲线的制备  32
      2.1.4 精密度试验  32
      2.1.5 回收率试验  32-33
      2.1.6 最低检测限  33
      2.1.7 样品含量测定  33
    2.2 多烯紫杉醇基本理化性质的研究  33-35
      2.2.1 多烯紫杉醇在各种油及乳化剂中的溶解度  33-34
        2.2.1.1 测定方法  33
        2.2.1.2 测定结果  33-34
      2.2.2 多烯紫杉醇在不同释放介质中溶解度的测定  34-35
      2.3.3 多烯紫杉醇在Caco-2透过介质中溶解度的测定  35
  3.本章小结  35-36
  参考文献  36-37
第二章 多烯紫杉醇微乳的制备  37-60
  1.仪器和试药  37
  2 实验方法与结果  37-56
    2.1 伪三元相图的绘制方法  37
    2.2 油相的选择  37-38
    2.3 乳化剂的选择  38-41
      2.3.1 聚氧乙烯蓖麻油甘油酯(Cremophor EL)  38-39
      2.3.2 聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)  39
      2.3.3 聚山梨醇酯(Tween 80)  39-40
      2.3.4 聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Labrasol)  40
      2.3.5 大豆磷脂酰胆碱(Soybean Phosphatidyl Choline,S_(100)PC)  40-41
      2.3.6 混合乳化剂的选择  41
    2.4 助乳化剂的选择  41-44
      2.4.1 以丙二醇(PG)为助乳化剂  42
      2.4.2 以乙二醇单乙基醚(Transcutol)为助乳化剂  42-43
      2.4.3 以PEG400为助乳化剂  43-44
    2.5 乳化剂与助乳化剂比例(Km值)的选择  44-50
      2.5.1 以Cremophor EL为乳化剂乙醇为助乳化剂改变Km值  44
      2.5.2 以Cremophor EL为乳化剂丙二醇为助乳化剂改变Km值  44-45
      2.5.3 以Cremophor EL为乳化剂Transcutol为助乳化剂改变Km值  45
      2.5.4 以Cremophor EL为乳化剂PEG400为助乳化剂改变Km值  45-46
      2.5.5 以Cremophor RH40为乳化剂乙醇为助乳化剂改变Km值  46
      2.5.6 以Cremophor RH40为乳化剂丙二醇为助乳化剂改变Km值  46-47
      2.5.7 以Cremophor RH40为乳化剂Transcutol为助乳化剂改变Km值  47-48
      2.5.8 以Cremophor RH40为乳化剂PEG400为助乳化剂改变Km值  48
      2.5.9 以Tween 80为乳化剂乙醇为助乳化剂改变Km值  48-49
      2.5.10 以Tween 80为乳化剂丙二醇为助乳化剂改变Km值  49
      2.5.11 以Tween 80为乳化剂Transcutol为助乳化剂改变Km值  49-50
      2.5.12 以Tween 80为乳化剂PEG400为助乳化剂改变Km值  50
    2.6 水相性质对微乳形成的影响  50-52
      2.6.1 水相离子强度对微乳形成的影响  50-51
      2.6.2 水相pH值对微乳形成的影响  51-52
    2.7 多烯紫杉醇对微乳形成的影响  52
    2.8 分散强度对微乳形成的影响  52
    2.9 处方的优化  52-56
      2.9.1 处方的初步筛选  53-54
        2.9.1.1 微乳的制备  53-54
        2.9.1.2 各个处方粒径及粘度的测定  54
      2.9.2 处方的进一步筛选  54-56
        2.9.2.1 多烯紫杉醇含量测定方法  54-55
        2.9.2.2 最优处方  55-56
        2.9.2.3 最佳含药微乳的制备工艺  56
        2.9.2.4 处方工艺的重现性考察  56
  3.讨论  56-58
    3.1 微乳的形成及结构  56-57
    3.2 微乳的制备  57-58
      3.2.1 油相  57
      3.2.2 乳化剂  57
      3.2.3 助乳化剂  57
      3.2.4 乳化剂与助乳化剂的比例(Km)  57-58
    3.3 药物加入方法对多烯紫杉醇含量的影响  58
  4.本章小结  58
  参考文献  58-60
第三章 多烯紫杉醇微乳的制剂学性质研究  60-74
  1.仪器和试药  60
  2.微乳的理化性质研究  60-72
    2.1 外观  60
    2.2 粘度的测定  60-61
    2.3 形态观察  61
    2.4 多烯紫杉醇微乳的粒径  61-63
      2.4.1 多烯紫杉醇微乳的粒径和粒度分布  61-62
      2.4.2 药物含量对粒径的影响  62-63
      2.4.3 稀释对粒径的影响  63
    2.5 多烯紫杉醇微乳ζ电位的测定  63-64
    2.6 微乳类型的鉴别  64
    2.7 多烯紫杉醇含量的测定  64-65
      2.7.1 实验操作和测定结果  64-65
      2.7.2 稀释对微乳增溶作用的影响  65
    2.8 多烯紫杉醇微乳的体外释药特性  65-68
      2.8.1 释放度的测定方法及结果  65-66
      2.8.2 多烯紫杉醇微乳释药的影响因素  66-67
        2.8.2.1 透析袋对药物的吸附  66
        2.8.2.2 溶出方法对释放度的影响  66-67
        2.8.2.3 释放介质对释放的影响  67
        2.8.2.4 转速对多烯紫杉醇微乳释放的影响  67
      2.8.3 释药曲线的拟合  67-68
    2.9 多烯紫杉醇微乳的稳定性  68-72
      2.9.1 外观  69
      2.9.2 形态变化  69
      2.9.3 粘度  69
      2.9.4 离心试验  69
      2.9.5 含量测定  69
      2.9.6 影响因素试验  69-71
        2.9.6.1 强光照射试验  69-70
        2.9.6.2 高温试验  70-71
      2.9.7 加速试验  71
      2.9.8 留样试验  71-72
  3.讨论  72
  4.本章小结  72-73
  参考文献  73-74
第四章 多烯紫杉醇在Caco-2细胞模型中的透过研究  74-83
  1.仪器和试药  74-75
  2.实验方法  75-76
    2.1 试液的组成与配制  75
    2.2 Caco-2细胞的培养  75-76
    2.3 多烯紫杉醇在Caco-2细胞单层的透过实验步骤  76
    2.4 数据分析  76
  3.实验结果  76-80
    3.1 Caco-2细胞毒性实验  76
    3.2 细胞完整性考察  76-77
    3.3 多烯紫杉醇在A-B方向的透过实验结果  77-78
    3.4 多烯紫杉醇在B-A方向的透过实验结果  78-79
    3.5 多烯紫杉醇透过实验前后TEER值的变化  79
    3.6 振荡速率对多烯紫杉醇透过的影响  79-80
  4.讨论  80
    4.1 Caco-2细胞单层完整性考察方法  80
    4.2 P-糖蛋白及其抑制  80
  5.本章小结  80-81
  参考文献  81-83
第五章 多烯紫杉醇微乳大鼠体内药动学研究  83-93
  1.仪器、试药与动物  83
  2.实验方法  83-90
    2.1.分析方法的确证  83-85
      2.1.1 色谱条件  83
      2.1.2 血浆样品处理  83-84
      2.1.3 方法专属性  84
      2.1.4 标准曲线的制备  84-85
        2.1.4.1 口服给药样品的标准曲线  84
        2.1.4.2 静脉注射给药样品的标准曲线  84-85
      2.1.5 方法的回收率与精密度  85
      2.1.6 最低检测限的确定  85
    2.2.给药方案与样品采集  85-86
      2.2.1 口服药动学研究  85-86
      2.2.2 静脉注射药动学研究  86
    2.3 药物动力学实验结果  86-90
      2.3.1 药动学实验结果  86-88
      2.3.2 口服药动学参数  88-89
      2.3.3 口服平均血药浓度—时间曲线  89-90
  3.讨论  90-91
  4.本章小结  91
  参考文献  91-93
第六章 阿托伐他汀钙干乳的处方前研究  93-99
  1.仪器和试药  93
  2.方法和结果  93-97
    2.1 阿托伐他汀钙体外HPLC分析方法的建立  93-95
      2.1.1 检测波长的确立  93-94
      2.1.2 色谱条件  94
      2.1.3 标准曲线的制备  94
      2.1.4 精密度试验  94-95
      2.1.5 回收率试验  95
      2.1.6 最低检测限  95
      2.1.7 样品含量测定  95
    2.2.阿托伐他汀钙基本理化性质的研究  95-97
      2.2.1 阿托伐他汀钙在各种油中的溶解度  95-96
        2.2.1.1 测定方法  95-96
        2.2.1.2 测定结果  96
      2.2.2 阿托伐他汀钙在水及不同介质中溶解度的测定  96-97
      2.3.3 阿托伐他汀钙在在不同浓度SDS水溶液中溶解度的测定  97
  3.本章小结  97-98
  参考文献  98-99
第七章 阿托伐他汀钙干乳的制备  99-111
  1.仪器和试药  99
  2 实验方法与结果  99-107
    2.1 制备工艺的考察  99-101
      2.1.1 真空度的选择  99-100
      2.1.2 喷雾速度的选择  100
      2.1.3 喷嘴气流速度的选择  100
      2.1.4 进口温度的选择  100-101
    2.2 处方的优化  101-103
      2.2.1 油相的选择  101
      2.2.2 乳化剂种类及用量的选择  101-102
      2.2.3 载体材料的种类及用量的选择  102-103
      2.2.4 乳匀方法的选择  103
    2.3 正交试验设计  103-105
    2.4 处方的进一步优化  105-106
      2.4.1 载体材料对干乳形态及稳定性的影响  105-106
      2.4.2 乳匀方法对复溶乳剂粒径的影响  106
    2.5 处方组成及制备条件的确定  106-107
      2.5.1 处方组成的确定  106-107
      2.5.2 制备条件的确定  107
  3.讨论  107-108
    3.1 干乳的制备方法  107
    3.2 载体材料的选择  107-108
    3.3 乳化剂对干乳形态的影响  108
    3.4 乳匀方法对粒径的影响  108
  4.本章小结  108-109
  参考文献  109-111
第八章 阿托伐他汀钙干乳的制剂学性质研究  111-119
  1.仪器和试药  111
  2.干乳理化性质研究  111-117
    2.1 形态观察  111-112
    2.2 粒径大小及分布  112
    2.3 DSC的测定  112-113
    2.4 X-射线衍射的测定  113
    2.5 药物含量的测定  113-114
    2.6 干乳体外释药特性  114-115
      2.6.1 体外释药的测定方法  114
      2.6.2 测定波长的选择  114
      2.6.3 色谱条件  114
      2.6.4 标准曲线的制备  114
      2.6.5 回收率与精密度试验  114
      2.6.6 测定方法和结果  114-115
    2.7 阿托伐他汀钙干乳的稳定性  115-117
      2.7.1 形态变化  115
      2.7.2 粒径、药物含量的考察  115-116
      2.7.3 DSC的变化  116
      2.7.4 X-射线衍射的变化  116-117
  3.讨论  117
  4.本章小结  117-118
  参考文献  118-119
第九章 阿托伐他汀钙干乳体外吸收的研究  119-127
  1.仪器与材料  119
  2.实验方法  119-122
    2.1 Hepes-Tris缓冲液的配制  119-120
    2.2 体外吸收实验方法的建立  120
      2.2.1 测定波长的选择  120
      2.2.2 HPLC色谱条件  120
      2.2.3 标准曲线的制备  120
      2.2.4 回收率与精密度实验  120
    2.3 体外吸收实验方法及结果  120-121
    2.4 不同肠段对阿托伐他汀钙吸收的影响  121-122
    2.5 扩散池类型的选择  122
  3.讨论  122-125
    3.1 体外吸收测定方法  122-124
    3.2 干乳对难溶性药物的吸收促进作用  124-125
  4.本章小结  125
  参考文献  125-127
全文结论  127-129
致谢  129-130
攻读博士学位期间发表论文情况  130

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