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氟他胺缓释片的研究

作　者: 马露露
导　师: 陈建明
学　校: 第二军医大学
专　业: 药剂学
关键词: 前列腺癌氟他胺缓释片大鼠在体肠吸收星点设计-效应面法药动学生物利用度体内外相关性
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

氟他胺(Flutamide, FLU)是一种非类固醇雄性激素拮抗剂,最先由美国Schering-Plough公司设计合成,1989年作为治疗前列腺癌药物在美国首先上市,属酰基苯胺药,是前列腺癌的一线治疗药物。FLU不属于激素药物,因而不会产生激素类药物的副作用。FLU可通过阻断雄激素与受体结合来达到抑制癌细胞生长的效果,不会降低体内的雄激素水平,提高了患者的生活质量。另外,FLU服用一个月左右就能够改善患者的尿频、尿急、尿痛等下泌尿系统症状,缓解病痛。现已上市的FLU制剂只有普通口服制剂(普通胶囊或普通片剂),由于普通制剂的峰谷效应、服药次数多等因素,而使FLU的毒副作用和患者依从差等问题显得非常突出。因此本课题制备了FLU缓释片,将服用次数由每日三次降至每日两次,一方面可以增加患者的用药依从性,另一方面也可以降低药物的肝脏毒性。本课题选用新型亲水性高分子材料聚氧乙烯(PEO)作为骨架材料,制备凝胶骨架片。由于成本低、易于生产,凝胶骨架片在缓控释制剂中应用广泛。PEO的结构为(CH2CH2O) n,由环氧乙烷开环聚合得到。PEO水溶性好、易形成凝胶且毒性低,已成功应用于很多亲水凝胶骨架片中。与传统材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)相比较,以PEO为骨架材料的缓释片更容易达到匀速的零级释药。本文第一章首先建立了肠循环液中HPLC测定FLU的方法,并采用大鼠在体肠循环方法考察了FLU在大鼠体内的肠吸收特性。结果表明：FLU在大鼠肠道各部分均有吸收,且吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散；实验范围内,药物浓度和聚山梨酯-80含量对药物的吸收速率无影响：大鼠各肠段的吸收速率：十二指肠段≈空肠≈回肠≈结肠,说明FLU在整个肠段均有较好的吸收。第二章以聚氧乙烯(PEO)为骨架材料,PVPP为释放调节剂,采用湿法制粒压片的工艺,研制一天给药两次的FLU缓释片(其中主药含量高达80%),并使用星点设计-效应面法优化处方工艺,进行了模拟胃肠内环境的释放度实验,用相似因子法作为指标评价释放度。结果表明,按优选处方制备的片剂在含3%聚山梨酯-80的pH=6.8的磷酸盐缓冲液中1h累计释放15%-30%,4h累计释放50%-70%,8h累计释放80%以上。第三章建立了紫外分光光度法测定片剂中主药含量,确定了满足漏槽条件的释放介质,对筛选出的最优处方进行批间药物体外释放重现性考察,并比较了自制缓释片与已上市的普通片的体外释药行为。加速稳定性研究结果表明自制FLU缓释片以市售包装在RH75%,温度40%条件下放置3个月无明显变化,稳定性良好。第四章建立了Beagle犬血浆中HPLC测定羟基氟他胺(2-hydroxyflutamide, OHF)的方法,该方法线性良好,回收率高,精密度良好。以市售FLU普通片作为参比制剂,自制缓释片为受试制剂,进行双周期双交叉实验,研究了FLU缓释片在Beagle犬体内药动学及生物利用度。用隔室模型解析药时曲线,结果表明,FLU体内配置过程符合一室模型,一级吸收一级消除。受试制剂与参比制剂的AUC等效、Cmax及Tmax不等效。与参比制剂相比,受试制剂的Cmax降低而Tmax延长,MRT延长,说明将FLU制成缓释片后具有明显缓释效果且生物等效。在体内外相关性研究中,FLU缓释片的体外累计释放率与体内吸收分数的线性方程为y=1.328x-0.326,r=0.9949,方程线性良好,表明FLU缓释片的体内外相关性良好。因此,可以用药物的体外释药行为来预测药物的体内行为。

氟他胺缓释片的研究

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