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环孢素A固体自微乳的研制

作　者: 白中稳
导　师: 胡容峰
学　校:
专　业: 药剂学
关键词: 环孢素A 固体自微乳 球晶造粒技术 粉体学性质 生物利用度
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


环孢素A（cyclosporin A，CsA）由11个氨基酸组成的环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂。通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性。临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。本文在CsA自微乳的基础上，采用球晶造粒技术制备乙基纤维素多孔微球，联合二氧化硅对液体CsA自微乳吸附固化成球，以改善自制CsA固体自微乳体系的粉体学性质，使其可以直接压片或装胶囊，并以提高其载药量为目的，研制了CsA固体自微乳。CsA自微乳质量研究表明：按照已有处方，自制的CsA自微乳澄清透明，将其溶于蒸馏水后，溶液呈淡蓝色，自乳化速率较高，以0.1mol·L-1HCL为分散介质，粒径及Zeta电位分别为28.82nm、-2.00mV，粒径较小、表面呈负电性，符合自微乳的要求。说明自制的CsA自微乳可用于后期的实验研究。制备乙基纤维素多孔微球时，建立了以微球的外观形态、粒径及其分布、收率、休止角、卡式指数、孔隙率等为主的评价指标，在单因素考察的基础上进行正交优化实验，结果表明：溶剂系统（二氯甲烷的用量，十二烷基硫酸钠的浓度及用量）是聚集体成形的最重要影响因素，搅拌速度则是粒径的主要决定因素，温度对聚集体的收率、堆密度和粒径有一定的影响，在制备过程中应严格控制。实验确定了不良溶剂为0.08%SDS溶液125mL，良溶剂系统为二氯甲烷6mL，EC与PEG4000比为5:1，搅拌速度为500r·min-1，系统温度为25℃，制备的乙基纤维素多孔微球，并联合二氧化硅对CsA自微乳吸附固化成球，该方法可行、重现性好。确立了粉体学性质考察方法；建立了HPLC法测定固体自微乳中药物含量、测定溶出度、测定大鼠体内血药浓度的方法。自制的CsA固体自微乳的粉体学性质较好（休止角=29.4±1.1°，卡式指数=17.73±0.83），CsA自微乳与固体自微乳自乳化后所测粒径及Zeta电位均相似，可说明，CsA自微乳在固化过程中未被破坏。经溶出度实验，该制剂30min释放87.0%以上，90min释放95.0%以上，释放较完全。大鼠分别口服自制CsA固体自微乳、市售新山地明，经数据处理，受试制剂与参比制剂的Cmax分别为（3.272±0.178）μg·mL-1、（3.032±0.121）μg·mL-1；AUC0→24h分别为（13.326±0.262）μg·h·mL-1、（13.718±0.574）μg·h·mL-1；Tmax分别为（0.806±0.044）h、（0.818±0.036）h。以血药浓度-时间曲线下面积AUC，计算自制CsA固体自微乳对市售新山地明的相对生物利用度为97.14%，统计学分析结果显示，两制剂无显著性差异。体内外相关性研究表明CsA固体自微乳的体外溶出与体内吸收相关性良好。

全文目录


中文摘要  8-10
Abstract  10-12
英文缩略词  12-13
前言  13-25
第一章 环孢素 A 自微乳的研究  25-30
  1 仪器与试药  25
  2 方法与结果  25-29
    2.1 环孢素 A 的基本理化性质  25-26
    2.2 环孢素 A 自微乳的制备  26
      2.2.1 基本处方  26
      2.2.2 制备方法  26
    2.3 自制环孢素 A 自微乳的质量研究  26-29
      2.3.1 外观检查  26
      2.3.2 自乳化速率的测定  26-28
      2.3.3 环孢素 A 自微乳乳化所得乳剂的性质  28-29
  3 讨论  29
  4 结论  29-30
第二章 环孢素 A 固体自微乳制备处方及工艺研究  30-49
  1 仪器与试药  31
  2 方法与结果  31-46
    2.1 评价指标的建立  31-32
      2.1.1 微球粒径及分布  32
      2.1.2 微球流动性  32
      2.1.3 微球卡式指数  32
      2.1.4 微球孔隙率  32
    2.2 乙基纤维素多孔微球的制备  32-39
      2.2.1 基本处方  32
      2.2.2 制备工艺  32-33
      2.2.3 处方因素的考察  33-38
      2.2.4 工艺因素的考察  38-39
    2.3 正交设计法优化处方  39-45
      2.3.1 正交试验设计方案  40-41
      2.3.2 直观分析  41-42
      2.3.3 方差分析  42-45
    2.4 处方与工艺验证试验  45
    2.5 环孢素 A 固体自微乳的制备  45-46
      2.5.1 制备处方的筛选  45-46
      2.5.2 制备方法  46
  3 讨论  46-47
  4 结论  47-49
第三章 环孢素 A 固体自微乳质量研究  49-72
  1 仪器与试药  49
  2 方法与结果  49-69
    2.1 环孢素 A 固体自微乳微球的形态  49-51
    2.2 粒度分布  51
    2.3 粉体学性质的测定  51-52
      2.3.1 休止角  51-52
      2.3.2 流出速度  52
      2.3.3 卡式指数  52
    2.4 环孢素 A 固体自微乳乳化所得乳剂的性质  52-55
      2.4.1 粒径  52-53
      2.4.2 Zeta 电位  53-55
    2.5 环孢素 A 固体自微乳含量测定  55-62
      2.5.1 最佳检测波长的选择  55-56
      2.5.2 色谱条件  56
      2.5.3 样品溶液的制备  56-57
      2.5.4 专属性考察  57-58
      2.5.5 线性范围的考察及标准曲线的绘制  58
      2.5.6 精密度试验  58-59
      2.5.7 重复性试验  59-60
      2.5.8 稳定性试验  60
      2.5.9 回收率试验  60-61
      2.5.10 样品含量测定  61-62
    2.6 环孢素 A 固体自微乳溶出度的测定  62-69
      2.6.1 最佳检测波长的选择  62
      2.6.2 溶出介质的选择  62
      2.6.3 转速的选择  62-63
      2.6.4 温度的选择  63
      2.6.5 溶出介质中药物浓度的测定  63-69
  3 讨论  69-70
  4 结论  70-72
第四章 环孢素 A 固体自微乳在大鼠体内药代动力学初步研究  72-83
  1 仪器与试药  72
  2 方法与结果  72-81
    2.1 实验动物  72-73
    2.2 给药方案及样品采集  73
    2.3 全血样品预处理  73
    2.4 体内分析方法的建立  73-78
      2.4.1 色谱条件  73
      2.4.2 方法的专属性  73-75
      2.4.3 线性范围的考察及标准曲线的绘制  75
      2.4.4 精密度试验  75-76
      2.4.5 稳定性试验  76
      2.4.6 方法回收率试验  76-77
      2.4.7 方法的最低检测浓度  77
      2.4.8 血药浓度测定结果  77-78
    2.5 模型拟合及药动学参数的计算  78-79
    2.6 相对生物利用度  79
    2.7 体内外相关性的研究  79-81
  3 讨论  81
  4 结论  81-83
全文总结  83-85
参考文献  85-92
综述  92-103
  参考文献  99-103
作者简介  103
在攻读硕士学位期间发表的论文目录  103-104
致谢  104

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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