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制霉菌素pH敏感阴道用原位凝胶的研究

作　者: 胡晓
导　师: 胡容峰
学　校:
专　业: 药剂学
关键词: 制霉菌素 pH敏感型 阴道用原位凝胶剂 生物利用度 阴道给药系统
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


阴道局部给药系统已有很久的应用历史，主要用于妇科疾病的局部治疗及阴道局部避孕。阴道局部给药优于口服给药，其局部浓度高，抗菌效果好，毒副作用低，因此受到药学研究者的关注。对于妇女，阴道制剂有独特的使用和治疗效果。阴道用原位凝胶（in situ forming vagina gel）是指以液体状态给药后，在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体凝胶状态的阴道用制剂。该传递系统融合了溶液与凝胶制剂的优点，特别适合用作局部给药的载体。本文选择制霉菌素（NYT）作为模型药物，采用亲水性高分子材料制备了pH敏感型阴道用凝胶剂，全文内容如下：在处方前研究工作中，本文建立了紫外分光光度法用于制霉菌素基本理化性质的测定，并对制霉菌素的油水分配系数进行了测定。通过筛选pH敏感基质卡波姆980NF，配伍选择聚乙烯醇系列和泊洛沙姆系列基质进行考察，最终优选卡波姆980NF和PVA-203作为pH敏感凝胶剂的基本基质，并分别对其各浓度溶液进行了粘度的测量，并对主药、甘油、尼泊金甲酯等因素进行单因素考察。采用星点设计-效应面优化法确定最优处方，我们以胶凝粘度作为判断标准，通过实验得到最优处方：制霉菌素0.9%，卡波姆980NF0.655%，PVA-2031.213%，甘油10%以及尼泊金甲酯0.09%。该制剂在非生理条件（pH3.80，T25℃）下黏度小，可以自由流动，易于注射入阴道内；而在生理条件（pH4.00，T37.5℃）下发生相转变成为半固体状的凝胶，在病理条件（pH4.60，T37.5℃）下受到阴道内pH值的响应形成强度较大的凝胶。根据阴道局部给药的体内特征，采用透析袋法、改良浆法与无膜溶出模型，考察凝胶的溶蚀及药物释放行为。结果显示，pH敏感凝胶剂中药物的释放主要受溶蚀控制，且遵循零级动力学过程。药物的累积释放量与凝胶的累积溶蚀量呈良好的线性关系，表明两者是以相似的速率进行的。振荡频率和释放面积增加能够增加凝胶溶蚀与药物释放速率。NYT pH敏感凝胶的药物释放呈现扩散和溶蚀并存的现象，属于混合型药物释放机制。对pH敏感阴道用凝胶剂进行了初步稳定性和刺激性研究。结果表明该制剂在低温放置条件下稳定，高温较稳定，应避免高温长期放置。该制剂延长了药物在阴道内的滞留时间，且对大鼠阴道未见刺激作用，达到了预期的目的。采用大鼠自身对照，高效液相色谱法测定阴道冲洗液中制霉菌素浓度—时间曲线，对制霉菌素pH敏感原位凝胶、阴道凝胶剂和市售泡腾片阴道内的药动学行为进行了研究。结果表明该制剂延长了药物在阴道内的滞留时间，平均滞留时间分别是普通泡腾片的1.74倍和1.64倍，具有良好的阴道局部给药系统的应用前景。

全文目录


中文摘要  9-11
Abstract  11-13
英文缩略词  13-14
前言  14-22
第一章 制霉菌素 pH 敏感阴道用原位凝胶的处方前研究  22-33
  1 仪器与试药  22
  2 方法与结果  22-31
    2.1 体外分析方法的建立  22-29
      2.1.1 含量测定方法学的建立  22-25
        2.1.1.1 测定波长的确定  22-24
        2.1.1.2 标准曲线的制备  24
        2.1.1.3 精密度试验  24
        2.1.1.4 回收率试验  24-25
      2.1.2 释放度测定方法学的建立  25-29
        2.1.2.1 释放介质的选择  25
        2.1.2.2 测定波长的确定  25-27
        2.1.2.3 标准曲线的制备  27
        2.1.2.4 精密度试验  27
        2.1.2.5 回收率试验  27-28
        2.1.2.6 介质中药物的稳定性考察  28-29
    2.2 制霉菌素基本理化性质的研究  29-31
      2.2.1 制霉菌素在不同介质中平衡溶解度的测定  29-30
      2.2.2 表观油/水分配系数的测定  30-31
  3 讨论与小结  31-33
    3.1 讨论  31-32
    3.2 小结  32-33
第二章 制霉菌素 pH 敏感阴道用原位凝胶的研制及性能评价  33-57
  第一节 pH 敏感阴道用原位凝胶基质种类的筛选  33-39
    1 仪器与试药  34
    2 方法与结果  34-39
      2.1 胶凝粘度与流动性、胶凝能力之间的关系  34-35
      2.2 制霉菌素 pH 敏感凝胶基质种类的的筛选  35-39
        2.2.1 Carbopol 溶液的流动性、胶凝能力评价  35-36
        2.2.2 F127、F68、PVA-203、PVA-224 对 Carbopol 胶凝粘度的影响  36-39
  第二节 制霉菌素 pH 敏感阴道用原位凝胶的研制  39-49
    1 仪器与试药  39-40
    2 方法与结果  40-49
      2.1 pH 敏感凝胶基质用量的筛选  40-43
        2.1.1 Carbopol 980NF 用量对胶凝粘度的影响  40
        2.1.2 PVA-203 用量对胶凝粘度的影响  40-41
        2.1.3 其他成分用量对 pH 敏感凝胶粘度的影响  41-42
        2.1.4 二因素水平取值范围的考察  42-43
      2.2 星点设计 pH 敏感阴道用原位凝胶基质处方  43-47
        2.2.1 模型拟合  43-46
        2.2.2 模型预测并优化最优处方  46
        2.2.3 模型验证  46-47
      2.3 NYT pH 敏感阴道用凝胶的制备工艺  47-48
      2.4 热压灭菌对 pH 敏感凝胶粘度的影响  48-49
  第三节 制霉菌素 pH 敏感阴道用原位凝胶的性能评价  49-54
    1 仪器与试药  49
    2 方法与结果  49-54
      2.1 NYT pH 敏感凝胶的性状  49-50
      2.2 pH 敏感性  50-51
      2.3 体外粘附性考察  51-54
        2.3.1 初粘性测试（斜面滚球法）  51-53
        2.3.2 剪切应力测定  53
        2.3.3 拉伸应力测定  53-54
  讨论与小结  54-57
第三章 制霉菌素 pH 敏感阴道用原位凝胶药物释放及初步稳定性研究  57-71
  第一节 制霉菌素 pH 敏感阴道用凝胶药物释放的研究  57-66
    1 仪器与试药  57
    2 方法与结果  57-66
      2.1 改良浆法考察 pH 敏感凝胶中药物的释放  57-59
      2.2 透析袋法考察 pH 敏感凝胶中药物的释放  59-60
      2.3 无膜溶出法考察 pH 敏感凝胶的溶蚀动力学与药物释放  60-66
        2.3.1 释放面积对 pH 敏感凝胶溶蚀和药物释放的影响  60-63
          2.3.1.1 释放面积对凝胶溶蚀的影响  60-61
          2.3.1.2 释放面积对药物释放的影响  61-62
          2.3.1.3 不同释放面积下药物释放与凝胶溶蚀相关性  62-63
        2.3.2 振荡频率对 pH 敏感凝胶溶蚀和药物释放的影响  63-66
          2.3.2.1 振荡频率对凝胶溶蚀的影响  63-64
          2.3.2.2 振荡频率对药物释放的影响  64-65
          2.3.2.3 不同振荡频率下药物释放与凝胶溶蚀相关性  65-66
  第二节 制霉菌素 pH 敏感阴道用凝胶初步稳定性考察  66-69
    1 仪器与试药  66-67
    2 方法与结果  67-69
      2.1 离心实验  67
      2.2 强光照射实验  67-68
      2.3 高温与低温实验  68
      2.4 加速实验  68-69
  讨论与小结  69-71
第四章 制霉菌素 pH 敏感原位凝胶大鼠阴道刺激性与滞留时间的考察  71-82
  第一节 pH 敏感凝胶在大鼠阴道内刺激性研究  71-74
    1 仪器材料与动物  71
      1.1 仪器材料  71
      1.2 动物  71
    2 大鼠阴道刺激性考察  71-74
      2.1 实验方法  71-72
      2.2 判断标准  72-73
      2.3 阴道刺激性实验结果  73-74
  第二节 pH 敏感凝胶在大鼠阴道内滞留性能研究  74-80
    1 仪器材料与动物  74-75
      1.1 仪器材料  74-75
      1.2 动物  75
    2 大鼠阴道滞留实验  75-80
      2.1 体内分析方法的建立  75-77
        2.1.1 色谱条件  75
        2.1.2 测定方法  75
        2.1.3 专属性实验  75-76
        2.1.4 标准曲线与线性范围  76
        2.1.5 提取回收率实验  76-77
        2.1.6 日内及日间精密度实验  77
        2.1.7 灵敏度实验  77
      2.2 大鼠阴道滞留实验方法与结果  77-80
        2.2.1 实验方法  77-78
        2.2.2 药物动力学实验结果  78-79
        2.2.3 药物动力学参数计算  79-80
  讨论与小结  80-82
全文总结  82-83
参考文献  83-91
综述  91-105
  参考文献  100-105
作者简介  105
攻读学位期间发表的学术论文目录  105-106
致谢  106

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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