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维达列汀衍生物的合成研究及活性筛选
作 者: 周鸿睿
导 师: 胡湘南
学 校: 重庆医科大学
专 业: 药物化学
关键词: 二肽基肽酶-4 维达列汀 衍生物 结构修饰 活性筛选
分类号: R914.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要
胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)是由胃肠道分泌的两种重要肠促胰岛素,是胰岛素分泌和控制血糖稳定的重要调节因子。肠促胰岛素可以促进胰岛素分泌控制餐后血糖处于正常水平。但是,组织中普遍存在着二肽基肽酶-4(DPP-4),可以使GLP-1和GIP迅速降解从而丧失生物活性,进而无法促进胰岛素分泌。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4来延长GLP-1和GIP的生物活性,从而间接地促进了胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌、保护了胰岛β细胞、增加胰岛素敏感性和延缓胃排空,最终达到控制血糖稳定的目的。维达列汀是由瑞士诺华公司开发的新型DPP-4抑制剂,2008年经欧盟批准上市的抗Ⅱ型糖尿病新药,是一种竞争性、可逆性、选择性的DPP-4抑制剂。因此研究其制备工艺和结构改造具有重大意义。本文以L-脯氨酸和盐酸金刚烷胺为原料,分别得到维达列汀的重要中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯和3-氨基金刚烷-1-醇。并进一步制备得到维达列汀。本文的第二个任务是对维达列汀进行结构改造,在目标化合物设计中,有文献报道维达列汀经硫辛酸酰化后得到硫辛酰维达列汀,经过药理实验显示改造后衍生物降糖活性增加。借鉴硫辛酰维达列汀的成功经验,我们对维达列汀进行了结构改造,本文用肉桂酰氯、邻氯苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯、对维达列汀进行改造。同时,在对维达列汀的构效关系理解上,结合药物设计的基本原理和DPP-4作用机制,我们利用与N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯结构相似的4-氯乙酰氨基-N-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺对其进行替代,成功得到了4个新衍生物。并进行了纯度测定和结构表征。本文第三个任务是对衍生物进行活性筛选,主要通过新衍生物抑制DPP-4酶活性一半时抑制剂的浓度(IC50)的测定,从而对4个新衍生物的DPP-4酶抑制效果进行比较,以期望筛选出抑制活性更高的新候选化合物。
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全文目录
英汉缩略语名词对照 6-7 摘要 7-9 ABSTRACT 9-12 前言 12-17 第一部分 维达列汀的合成研究 17-33 前言 17-19 第一节 中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成 19-24 1. 合成路线的选择 19-20 2. 试剂与仪器 20-21 3. 实验方法 21-24 第二节 中间体3-氨基金刚烷-1-醇的合成 24-27 1. 合成路线的选择 24-25 2. 试剂与仪器 25-26 3. 实验方法 26-27 第三节 维达列汀的合成 27-33 1. 合成路线的选择 27 2. 试剂与仪器 27-28 3. 实验方法 28-29 4. 结构表征 29-33 第二部分 维达列汀衍生物的合成研究 33-55 前言 33-35 第一节 肉桂酰维达列汀的合成 35-40 1. 肉桂酰维达列汀的合成路线 35 2. 试剂与仪器 35-36 3. 实验方法 36-37 4. 结构表征 37-40 第二节 邻氯苯甲酰维达列汀的合成 40-45 1. 邻氯苯甲酰维达列汀的合成路线 40 2. 试剂与仪器 40-41 3. 实验方法 41-42 4. 结构表征 42-45 第三节 3,5-二硝基苯甲酰维达列汀的合成 45-50 1. 3,5-二硝基苯甲酰维达列汀的合成路线 45 2. 试剂与仪器 45-46 3. 实验方法 46-47 4. 结构表征 47-50 第四节 4-[(3-氨基-1-金刚烷氨基)乙酰氨基1-N-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的合成 50-55 1. 合成路线 50 2. 仪器与试剂 50-51 3. 实验方法 51-52 4. 结构表征 52-55 第三部分 维达列汀衍生物活性筛选 55-58 1 前言 55-56 第一节 DPP-4酶抑制活性(IC_(50))评价 56-58 1. 试剂与仪器 56 2. 实验方法 56 3. 实验结果 56-57 4. 实验结论 57-58 全文总结 58-59 参考文献 59-63 文献综述 63-79 参考文献 72-79 致谢 79-80 研究生学习期间的成果及发表的文章 80
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 有机合成药物化学
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