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维达列汀衍生物的合成研究及活性筛选

作 者: 周鸿睿
导 师: 胡湘南
学 校: 重庆医科大学
专 业: 药物化学
关键词: 二肽基肽酶-4 维达列汀 衍生物 结构修饰 活性筛选
分类号: R914.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
下 载: 32次
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内容摘要


胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)是由胃肠道分泌的两种重要肠促胰岛素,是胰岛素分泌和控制血糖稳定的重要调节因子。肠促胰岛素可以促进胰岛素分泌控制餐后血糖处于正常水平。但是,组织中普遍存在着二肽基肽酶-4(DPP-4),可以使GLP-1和GIP迅速降解从而丧失生物活性,进而无法促进胰岛素分泌。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4来延长GLP-1和GIP的生物活性,从而间接地促进了胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌、保护了胰岛β细胞、增加胰岛素敏感性和延缓胃排空,最终达到控制血糖稳定的目的。维达列汀是由瑞士诺华公司开发的新型DPP-4抑制剂,2008年经欧盟批准上市的抗Ⅱ型糖尿病新药,是一种竞争性、可逆性、选择性的DPP-4抑制剂。因此研究其制备工艺和结构改造具有重大意义。本文以L-脯氨酸和盐酸金刚烷胺为原料,分别得到维达列汀的重要中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯和3-氨基金刚烷-1-醇。并进一步制备得到维达列汀。本文的第二个任务是对维达列汀进行结构改造,在目标化合物设计中,有文献报道维达列汀经硫辛酸酰化后得到硫辛酰维达列汀,经过药理实验显示改造后衍生物降糖活性增加。借鉴硫辛酰维达列汀的成功经验,我们对维达列汀进行了结构改造,本文用肉桂酰氯、邻氯苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯、对维达列汀进行改造。同时,在对维达列汀的构效关系理解上,结合药物设计的基本原理和DPP-4作用机制,我们利用与N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯结构相似的4-氯乙酰氨基-N-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺对其进行替代,成功得到了4个新衍生物。并进行了纯度测定和结构表征。本文第三个任务是对衍生物进行活性筛选,主要通过新衍生物抑制DPP-4酶活性一半时抑制剂的浓度(IC50)的测定,从而对4个新衍生物的DPP-4酶抑制效果进行比较,以期望筛选出抑制活性更高的新候选化合物。

全文目录


英汉缩略语名词对照  6-7
摘要  7-9
ABSTRACT  9-12
前言  12-17
第一部分 维达列汀的合成研究  17-33
  前言  17-19
  第一节 中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成  19-24
    1. 合成路线的选择  19-20
    2. 试剂与仪器  20-21
    3. 实验方法  21-24
  第二节 中间体3-氨基金刚烷-1-醇的合成  24-27
    1. 合成路线的选择  24-25
    2. 试剂与仪器  25-26
    3. 实验方法  26-27
  第三节 维达列汀的合成  27-33
    1. 合成路线的选择  27
    2. 试剂与仪器  27-28
    3. 实验方法  28-29
    4. 结构表征  29-33
第二部分 维达列汀衍生物的合成研究  33-55
  前言  33-35
  第一节 肉桂酰维达列汀的合成  35-40
    1. 肉桂酰维达列汀的合成路线  35
    2. 试剂与仪器  35-36
    3. 实验方法  36-37
    4. 结构表征  37-40
  第二节 邻氯苯甲酰维达列汀的合成  40-45
    1. 邻氯苯甲酰维达列汀的合成路线  40
    2. 试剂与仪器  40-41
    3. 实验方法  41-42
    4. 结构表征  42-45
  第三节 3,5-二硝基苯甲酰维达列汀的合成  45-50
    1. 3,5-二硝基苯甲酰维达列汀的合成路线  45
    2. 试剂与仪器  45-46
    3. 实验方法  46-47
    4. 结构表征  47-50
  第四节 4-[(3-氨基-1-金刚烷氨基)乙酰氨基1-N-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的合成  50-55
    1. 合成路线  50
    2. 仪器与试剂  50-51
    3. 实验方法  51-52
    4. 结构表征  52-55
第三部分 维达列汀衍生物活性筛选  55-58
  1 前言  55-56
  第一节 DPP-4酶抑制活性(IC_(50))评价  56-58
    1. 试剂与仪器  56
    2. 实验方法  56
    3. 实验结果  56-57
    4. 实验结论  57-58
全文总结  58-59
参考文献  59-63
文献综述  63-79
  参考文献  72-79
致谢  79-80
研究生学习期间的成果及发表的文章  80

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 有机合成药物化学
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