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氨基香豆素类Hsp90抑制剂的结构优化及合成方法探讨

作　者: 张婷
导　师: 俞晓明
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: Hsp90碳端抑制剂 3-氨基-L-诺维糖抗肿瘤 Tsuji-Trost烯丙基化反应 α-诺维糖苷
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

氨基香豆素类化合物是一类含有3-氨基-4,7-二羟基香豆素和3-0-酰化的L-诺维糖片段的α-诺维糖苷类天然产物,该类化合物及其结构类似物具有突出的抗菌活性及抗肿瘤活性,且作用机制独特。对该类化合物的结构改造及构效关系研究表明,L-诺维糖片段是其发挥抑制活性的重要结构基团,但诺维糖片段与香豆素片段间a-糖苷键的构建策略在立体选择性、收率、分离难易等方面仍存在不足,限制了该类化合物的构效关系研究。本论文立足于寻找活性更高的Hsp90碳端抑制剂,初步探讨诺维糖3-位氨基电子等排体的存在与化合物抗肿瘤细胞增殖活性之间的关系,在保留诺维糖活性亲脂基团C4甲氧基及C5偕二甲基的同时,引入C3碱性氨基,设计并合成了同系列六个氨基香豆素类天然产物3’-氨基电子等排体,并对其进行了抗肿瘤活性评价。同时,初步探讨基于Tsuji-Trost烯丙基化反应的α-诺维糖苷键立体选择性合成方法。1、N-Cbz-3-氨基-3-去氧-L-诺维糖的合成借鉴已有3-N-苯甲酰基-L-诺维糖的合成方法,设计合成3-N-苄氧羰基-L-诺维糖,并对其中的关键步骤进行了条件优化。2、7-OH香豆素的合成借鉴已有碳端抑制剂有关香豆素结构改造的研究,设计了六个不同取代的香豆素结构片段,通过经典的Perkin缩合及Peckmann缩合方法顺利得到,并对其中的中间体合成路线进行了优化。3、α-糖苷键的构建及目标化合物的药理活性评价采用Mitsunobu反应成功构建α-诺维糖苷键,以30-%-50%的收率顺利得到六个目标化合物,并进行了药理活性评价。4、基于Tsuji-Trost烯丙基化反应的α-诺维糖苷新合成路线探索本部分工作打破以往汇聚式构建α-诺维糖苷思路的束缚,设计采用以1-O-Boc毗喃酮作为诺维糖前体,以邻甲基酚模拟香豆素,经Tsuji-Trost烯丙基化、非对映选择性还原、O-甲基化和底物控制的立体选择性双羟化四步反应,快速构建外消旋a-诺维糖苷。同时,立体选择性地实现了氨羟化,得到了α-诺维糖苷2’-位氨基电子等排体。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-6
第一章前言  6-12
第二章论文设计  12-18
  2.1 氨基香豆素类新型Hsp90碳端抑制剂的设计  12-13
  2.2 氨基香豆素类新型Hsp90碳端抑制剂的合成  13-14
    2.2.1 氨基香豆素类天然产物3’-氨基-电子等排体糖苷键的构建  13
    2.2.2 N-Cbz-3-氨基-3-去氧-L-诺维糖的合成  13-14
    2.2.3 7-OH香豆素的合成  14
  2.3 氨基香豆素类天然产物全合成新思路初步探索  14-18
    2.3.1 Tsuji-Trost烯丙基化反应  15
    2.3.2 酮的还原和甲基化  15-16
    2.3.3 双羟基的引入及氨羟化的可行性  16-18
第三章结果与讨论  18-35
  3.1 N-Cbz-3-氨基-3-去氧-L-诺维糖的合成  18-20
  3.2 7-OH香豆素的合成  20-23
  3.3 α-糖苷键的构建及目标产物的合成  23-26
    3.3.1 三氯乙酰亚胺酯路径构建α.-糖苷键  23-24
    3.3.2 Mitsunobu反应路径构建α-糖苷键  24-26
  3.4 氨基香豆素类天然产物3’-氨基-电子等排体抗肿瘤活性与初步构效关系讨论  26-27
  3.5 氨基香豆素类天然产物全合成新思路初步探索  27-35
    3.5.1 Tsuji-Trost烯丙基化反应  27-28
    3.5.2 酮的还原和甲基化  28-30
    3.5.3 双羟基的引入及氨羟化的可行性  30-35
第四章总结  35-36
参考文献  36-41
第五章实验部分  41-53
致谢  53-54
附录  54-56
附图  56-87

氨基香豆素类Hsp90抑制剂的结构优化及合成方法探讨

内容摘要

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