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抗癌药ON01910.Na的合成方法研究

作　者: 蒲洁琨
导　师: 杜玉民
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗癌 PLK1抑制剂 ON 01910.Na 合成小分子激酶抑制剂
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，研究人员均十分重视抗癌药物的研发。癌症被认为是由个别细胞的无限制增殖导致的，这通常归咎于细胞正常分化和程序性死亡功能的异常，细胞周期和细胞分裂的调节异常会使癌细胞异常生长。通过体外试验研究，已经了解了细胞是如何生长和分化的，典型的细胞周期主要分为四期：G1期，S期，G2期和M期。当今抗癌药物的开发大部分集中于一些对于癌细胞至关重要而又较为独特的特殊靶点，这些靶点对于癌细胞的发育，生长，增殖都具有十分重要的意义。一些核内蛋白激酶严格地控制着细胞的增殖，这些激酶包括：检查点激酶(CHK)，细胞周期素依赖性激酶(CDK)，它们调控细胞周期，极光激酶和polo样激酶从而影响细胞的有丝分裂。现有许多以这些激酶作为靶点而设计开发的新型抗癌药物。Polo样激酶(PLKs)家族是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它共有五个成员(PLK1-5)。Polo样激酶各亚型结构相似，并且都有被称为polo box的保守调节域。目前，在PLKs中对PLK1的研究是最多的，PLK1在有丝分裂初始、中心体形成、纺锤体形成和稳定以及胞质分裂期都发挥着相当重要的作用。同极光激酶一样，PLK1在有丝分裂的不同时期存在于不同的区域，前期存在于中心体，然后转位期位于着丝点并和纺锤体，最后在末期和分裂期位于中间体。对PLK1进行抑制可以阻滞单极纺锤体的形成，影响有丝分裂并最终导致细胞死亡。在对多种肿瘤，包括非小细胞肺癌，头颈癌以及一些胃肠道癌症的试验中，都检测到了PLK1的过度表达因此正常增殖细胞中PLK1的过度表达是细胞癌变的一个重要原因。PLK1的过度表达会影响正常细胞周期，最终导致基因组不稳定。(E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸钠(ON01910.Na, Onconova Therapeutics Inc.)是一种新型的抗癌药物，目前正针对多种癌症进行临床试验。ON01910.Na是一种细胞周期抑制剂，它可以导致纺锤体异常以及中心体异常从而阻滞有丝分裂。该化合物可以在钠摩级水平通过底物依赖性和非ATP竞争性的方式抑制PLK1，已有数据表明它可抑制多种人类肿瘤细胞生长，且其GI50值均在钠摩水平。现在ON01910.Na正在针对多种实体瘤和血液癌症进行临床试验，在I期临床试验中均表现出了抗癌活性。在针对慢性淋巴细胞白血病的I期临床试验研究中发现，ON01910.Na可以诱导细胞死亡，并且可降低白血病细胞中PLK1活性。该化合物还在进行与其他药物联用的I和Ⅱ期临床试验。ON01910.Na是一个非常有潜力的小分子抗癌药物，该药目前正在进行Ⅲ期临床试验。目的：合成ON01910.Na，并对合成工艺进行优化。方法：以对甲苯酚为起始原料，经过硝化、甲基化、苄基溴化，得到化合物3-硝基-4-甲氧基苄溴(8)。化合物8与巯基乙酸发生亲核取代反应，得到3-硝基-4-甲氧基苄巯基乙酸(9)，再经30%过氧化氢氧化，得3-硝基-4-甲氧基苄磺酰基乙酸(10)。中间体2,4,6-三甲氧基苯甲醛(4)的合成以间苯三酚(2)为起始原料，先以硫酸二甲酯为甲基化试剂甲基化得到2,4,6-三甲氧基苯(3)，5与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺发生维尔斯迈尔-哈克反应得到(4)。中间体4和中间体10在冰醋酸中,经缩合脱羧得到关键中间体2-[(E)-2-(3-硝基-4-甲氧基苄磺酰基)乙烯基]-1,3,5-三甲氧基苯(11)。化合物13的合成可以中间体11为原料，先在丙酮与水的混合溶液中经连二亚硫酸钠还原硝基得2-[(E)-2-(3-氨基-4-甲氧基苄磺酰基)乙烯基]-1,3,5-三甲氧基苯(12)，12再与溴乙酸甲酯反应得到(E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸甲酯(13)。化合物13在氢氧化钠催化作用下，加热水解成盐，得到目标化合物(E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸钠(1)。通过熔点、质谱、核磁等手段对各中间体和目标化合物进行鉴定。结果：按照设计的路线合成了ON01910.Na，并通过1H-NMR和MS-ESI(m/z)对结构进行了初步确认。另外，对工艺中一些反应条件进行了优化。ON01910.Na：白色固体，mp.173-177℃。结论：完成了ON01910.Na的合成。优化了合成工艺，实验所用原料廉价易得，条件温和，操作简便。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
引言  11-12
前言  12-15
材料与方法  15-21
结果  21-23
附图  23-30
讨论  30-32
结论  32
参考文献  32-34
综述 Polo 样激酶抑制剂研究进展  34-54
  参考文献  48-54
致谢  54-55
个人简历  55

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