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ERAP1，TRAF3IP2，TNFAIP3和HLA-C基因交互作用与中国汉族人银屑病相关性研究

作　者: 张冉
导　师: 张学军
学　校: 安徽医科大学
专　业: 皮肤病与性病学
关键词: 银屑病 HLA-C ERAP1 TNFAIP3 TRAF3IP2 基因交互作用
分类号: R758.63
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


研究背景银屑病(Psoriasis, PS,OMIM*177900)是一种多基因共同作用下的慢性复发性自身免疫疾病,以红斑、鳞屑为主要临床表现。目前银屑病的病因尚不完全清楚,多数学者认为银屑病由多基因遗传及环境因素共同作用,通过免疫介导的共同通路最终引起角质形成细胞过度增殖而发病。大量的遗传流行病学调查研究发现银屑病发病有着显著的遗传学基础。国内外报道的有家族史患者的百分比分别为10%-23.8%和30%；有家族史者发病早于无家族史者,父母同患银屑病者发病早于双亲正常者。同时,银屑病易感基因研究是目前银屑病遗传学领域的研究热点,世界范围内许多研究团队运用定位克隆和全基因组扫描等分子遗传学技术和方法,在1p、1q、2q、3q、4q、6p、8q、14q、16q、17q、19q、19p和20p等染色体上发现了银屑病易感区域,连锁和关联分析研究在这些区域内进一步确定了CCHCR1、HLA-C、HCG27、POU5F1、TCF19、CDSN、LCE3D、LCE3A、 IL12B、IL23R、IL15和IL20等银屑病的易感基因。我们研究团队前期的全基因组关联分析(Genome-wide association study, GWAS)研究也发现了大量的银屑病的易感基因。近年来,基因与基因的交互作用作为一种新的研究方向,为进一步揭示疾病发病机制提供了新的遗传学证据。高加索银屑病人群的GWAS数据已证实了ERAP1和HLA-C, TNFAIP3和HLA-C之间的基因基因交互作用与银屑病发病风险显著相关。目的分析ERAP1(rs151823), TRAF3IP2(rs240993),TNFA1P3(rs640353,rs610604)与HLA-C(rs1265181)的基因交互作用对中国汉族人银屑病发病的影响。讨论不同种群间基因基因交互作用的生物学基础,进一步揭示银屑病的发病机制。方法本研究首先对相关数据进行整理,5个SNP点的基因分型数据均来自于我们团队前期GWAS研究,即4747份银屑病病例和7104份正常对照,均为中国汉族人。对质控后的数据用Plink1.07分析并输出结果,并运用卡方检验确立两两基因交互作用的最佳关联模型。Excel2003建库,双录入资料；哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE)检测采用STATA10.0进行统计评估；卡方检验和t检验均采用SPSS11.5统计软件进行分析。SNPs位点与疾病的关联强度以优势比(Odds Ratios,OR)、95%置信区间(Confidence Intervals,CI)表示,以a=0.05为检验水准。用logistic回归方法分析ERAP1(rs151823),TRAF3IP2(rs240993), TNFAIP3(rs640353,rs610604), HLA-C (rs1265181)基因交互作用模型与银屑病发病风险的关联。结果ERAP1(rs1265181)和HLA-C(rs151823)的交互作用与银屑病发病风险有显著关联(chisq=17.36, p=0.0002)。统计学联合效应显示,存在rs1265181的风险等位基因A时,银屑病患病风险明显增加,基因型GQAG和AA的OR值分别是17.73,24.8和25.24。我们的研究不能为TRAF3IP2(rs240993)和HLA-C(rs1265181)之间的交互作用影响银屑病发病提供证据(chisq=2.41,p=0.3004),以上结果与既往欧洲人群的研究结果一致。但是,TNFAIP3(rs640353)和HLA-C (rs1265181)(chisq=0.24, p=0.6228)之间,rNFAIP3(rs610604)和HLA-C (rs1265181)(ch isq=0.68,p=0.8773)之间的交互作用与银屑病发病风险的关联性在我们的研究中未被证实,这与欧洲人群的研究结果有差异。结论本研究发现ERAP1(rs1265181)和HLA-C(rs151823)在中国汉族人银屑病发病过程中有显著的交互作用,ERAP1基因参与HLA-I类分子翻译后的加工,共同产生的HLA-I类抗原启动和调节机体的免疫应答,二者可能通过以上途径诱发银屑病。我们的研究未发现TRAF3IP2(rs240993)和HLA-C(rs1265181)交互作用导致银屑病的证据,可能二者不在一条信号通路上,或者它们通过媒介间接地产生相互作用。与国外研究结果不一致的是,在我们的研究中TNFAIP3(rs640353)和HLA-C(rs126518),TNFAIP3(rs610604)和HLA-C(rs1265181)的交互作用与银屑病的发病不存在明显关联。上述结果可能是由于我们的研究选取的SNP点较少,也可能提示不同种群之间的基因交互作用对疾病的影响存在遗传异质性。

全文目录


英文缩写词表  7-8
中文摘要  8-11
Abstract  11-13
1. 引言  13-16
2. 材料和方法  16-38
  2.1 调查表的设计  16-17
  2.2 临床资料收集及录入过程中质量控制方法  17
  2.3 研究对象  17-18
  2.4 实验试剂  18-20
    2.4.1 DNA提取试剂  18
    2.4.2 电泳用试剂  18-19
    2.4.3 标准化DNA用试剂  19
    2.4.4 基因分型用试剂  19-20
  2.5 实验仪器  20-22
    2.5.1 DNA提取器材  20
    2.5.2 测OD值仪器  20
    2.5.3 电泳的仪器  20-21
    2.5.4 基因分型仪器  21-22
  2.6 实验方法  22-24
    2.6.1 全血标本采集  22
    2.6.2 基因组DNA提取  22-23
    2.6.3 基因组DNA电泳  23-24
    2.6.4 DNA浓度标准化  24
  2.7 全基因组基因分型方法  24-30
    2.7.1 基因芯片制作  24-30
    2.7.2 基因芯片扫描  30
  2.8 Sequenom Mas sArray系统基因分型  30-35
    2.8.1 引物设计及合成  30-31
    2.8.2 引物稀释及注意事项  31-32
    2.8.3 Sequenom Ma s sArray系统基因分型  32-35
  2.9 分析软件和电子数据库查询信息  35-37
    2.9.1 基因分型软件PLINK 1.07  35-36
    2.9.2 美国国立生物技术信息中心  36
    2.9.3 统计分析软件STATA 10.0  36
    2.9.4 统计分析软件SPSS 11.5  36-37
  2.10 SNPs的选择  37
  2.11 统计分析方法  37-38
3. 结果  38-40
4. 讨论  40-43
5. 结论  43-44
6. 参考文献  44-47
附录  47-49
致谢  49-51
课题综述  51-58
  参考文献  55-58
发表综述  58-66
  参考文献  64-66

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中图分类: > 医药、卫生 > 皮肤病学与性病学 > 皮肤病学 > 原因未明的皮肤病 > 牛皮癣（银屑病）
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