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乳腺癌辅助治疗中应用双膦酸盐的意义

作　者: 程蒙
导　师: 姜达
学　校: 河北医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 双膦酸盐辅助治疗乳腺癌无疾病生存时间骨密度预防治疗
分类号: R737.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：双膦酸盐是预防恶性肿瘤骨转移骨相关事件及治疗骨质疏松的标准药物。日益增多的数据表明乳腺癌辅助治疗中应用双膦酸盐可降低复发率及死亡率。本研究回顾性分析乳腺癌患者的病例资料，探讨双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中对无疾病生存时间、骨质疏松/骨量减少的发病率的影响、用药安全性及影响疗效的相关因素。方法：本研究第一部分回顾性分析河北医科大学第四医院2008年9月至2013年9月接受标准辅助治疗的I期-III期乳腺癌患者的病例资料，双膦酸盐组的纳入标准为术后1年内开始双膦酸盐治疗而且持续3个月，据此将患者分为双膦酸盐组和对照组，主要研究终点为无疾病生存时间；第二部分回顾性分析我院2012年6月至2013年11月期间进行骨密度检测的52例接受标准辅助治疗的I期-III期乳腺癌患者的病例资料，发生骨质疏松/骨量减少设置为阳性结果，分析双膦酸盐对阳性结果的影响。采用SPSS19.0统计软件进行分析，应用Kaplan-Meier法评估无疾病生存时间，风险比和95%可信区间应用COX回归模型分析；通过Logistic回归分析研究双膦酸盐辅助治疗、年龄、绝经状态等因素对乳腺癌患者骨质疏松/骨量减少的发病率的影响。结果：第一部分：收集301例I期-III期乳腺癌病例，双膦酸盐组57例，对照组244例，随访率：98%，随访时间：2-62个月(中位随访27个月)。其中63例出现复发转移，复发转移率：20.9%，出现转移的中位时间为13个月(1-56个月)。该研究中乳腺癌患者最常见的转移部位依次为骨、淋巴结、肝、肺、胸壁、脑等。双膦酸盐组中6例(10.5%)发生复发转移，对照组57例(23.4%)。对照组复发转移发生率高于双膦酸盐组(2=4.599，P=0.032)，差异具有统计学意义。双膦酸盐组无疾病生存时间均值为55.6个月(95%CI：49.9-61.3个月)，对照组为44.1个月(95%CI：41.4-46.8个月)，两组差异具有统计学意义(2=4.363，P=0.037)，双膦酸盐组无疾病生存时间较对照组延长。单因素分析发现，该研究中辅助治疗联合应用双膦酸盐(HR=2.438，95%CI：1.027-5.786， P=0.043)、腋淋巴结转移数目少(HR=1.852，95%CI：1.470-2.333，P=0.000)、Luminal A型(HR=1.332，95%CI：1.118-1.586，P=0.001)的乳腺癌患者无疾病生存时间较长，结果具有统计学意义，而绝经状态、年龄、肿瘤大小等因素对患者的无疾病生存时间并未产生显著影响。多因素分析结果显示，辅助治疗联合应用双膦酸盐(HR=2.198，95%CI：0.935-5.171， P=0.071)、腋淋巴结转移数目少(HR=1.847，95%CI：1.476-2.311， P=0.000)及雌/孕激素受体阳性(HR=1.522，95%CI：1.192-1.944，P=0.001)是改善全组301例乳腺癌患者无疾病生存时间的独立因素。分层分析结果显示，辅助治疗联合应用双膦酸盐可延长绝经后(2=4.571，P=0.033)、60岁以内(2=5.194，P=0.023)患者的无疾病生存期，结果具有统计学意义。而激素受体状态、腋淋巴结转移数目、是否存在复发转移高危因素或是病理分期，在本研究中均未观察到对患者是否从双膦酸盐辅助治疗中获益存在影响(P均>0.05)。301例病例中24例(8.0%)发生骨转移，双膦酸盐组2例(3.5%)，对照组22例(9.0%)，两组骨转移发病率未见明显差别(P=0.274)。双膦酸盐组骨转移平均发生时间为60.1个月(95%CI：57.3-62.9个月)，对照组为52.0个月(95%CI：50.1-53.9个月)，两组骨转移发生时间相近(P=0.180)。腋淋巴结转移数目(HR=1.617，95%CI1.103-2.372，P=0.014)、绝经状态(HR=0.443，95%CI：0.192-1.024，P=0.057)是影响该研究中乳腺癌患者骨转移发生时间的重要因素，淋巴结转移数目少、绝经后的患者骨转移发生较晚，辅助治疗联合应用双膦酸盐、分子亚型、年龄、肿瘤大小等因素在该研究中对乳腺癌患者是否发生骨转移并无影响。第二部分：52例I期-III期乳腺癌患者进行骨密度检测，其中34例(65.4%)发生骨质疏松/骨量减少。辅助治疗联合应用双膦酸盐的病例(23例)和未联合应用病例(29例)的骨质疏松/骨量减少发病率存在统计学差异(29.4%vs.70.6%，2=8.744，P=0.003)。阳性结果组双膦酸盐应用率明显低于阴性结果组(68%vs.29.4%，P<0.05)。统计结果显示是否应用双膦酸盐(OR=0.239，95%CI：0.062-0.915)及测定年龄(OR=1.081，95%CI：0.995-1.174)是影响本研究中患者是否发生骨质疏松/骨量减少的主要因素，结果具有统计学意义。本研究中所有病例共计应用双膦酸盐365周期，人均6.4周期，其中292周期(80.0%)为唑来膦酸，余20%为伊班膦酸。约60%的患者完成了每3-4周应用1次持续5-6周期。仅有1例出现皮疹，给予一般对症处理即可缓解，未见肾功能损害及下颌骨坏死病例。结论：1乳腺癌患者辅助治疗(化疗、内分泌治疗)联合应用双膦酸盐可获益。2绝经后乳腺癌患者是双膦酸盐辅助治疗的最佳获益人群，且不受病理分期、雌/孕激素受体状态等的影响。3绝经前、具有术后复发转移高危因素的乳腺癌患者更易发生骨转移，而双膦酸盐并未发现可延长骨转移的发生时间，这有待进一步研究验证。4双膦酸盐辅助治疗可有效预防乳腺癌患者骨密度降低，从而减低骨质疏松/骨量减少的发病率。5双膦酸盐临床用药耐受性较好，且较为安全，但其最佳用药周期及规律尚无共识，需要进一步研究探讨。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
前言  11-12
材料与方法  12-14
结果  14-20
附图  20-25
附表  25-32
讨论  32-38
结论  38
参考文献  38-42
综述唑来膦酸在乳腺癌辅助治疗中的临床应用及机制探讨  42-52
  参考文献  48-52
致谢  52-53
个人简历  53

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