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胃癌患者外周血N-糖特征性改变及其与胃癌证型相关性研究

作 者: 秦丽萍
导 师: 凌昌全
学 校: 第二军医大学
专 业: 中西医结合临床
关键词: N-糖组 胃癌 证型 肿瘤标志物 肿瘤分期 DSA-FACE法 岩藻 糖基化
分类号: R735.2
类 型: 博士论文
年 份: 2013年
下 载: 24次
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内容摘要


目的:分析胃癌患者、萎缩性胃炎患者及健康对照者外周血N-糖组特征性改变,建立胃癌N-糖诊断模型;将外周血N-糖组检测初步应用于临床,初步探索胃癌患者N-糖组特征性改变机制;分析胃癌患者证型与胃癌分期、胃癌常用肿瘤标志物水平及N-糖组改变的关系。方法:采集128例胃癌患者、108例萎缩性胃炎患者及120例健康对照者外周血,应用基于DNA测序仪的荧光糖电泳(DSA-FACE)法检测并比对其血清N-糖组;基于N-糖检测数据,使用logistic回归法分别建立用于鉴别胃癌患者及健康对照者,胃癌与萎缩性胃炎患者的N-糖诊断模型,使用ROC曲线评价模型的诊断效力。将建立的N-糖诊断模型及N-糖特征性改变,初步应用于临床:另行收录健康对照者、萎缩性胃炎患者及胃癌患者各20例,形成临床评价组,验证诊断模型诊断效力;比较不同分期胃癌患者外周血N-糖组的改变,分析胃癌分期与胃癌标志物的相关性;抽取20例胃癌根治术患者,组成手术前后对照组,随访并比较其根治术前后血清N-糖组的改变。抽取健康对照者、萎缩性胃炎患者及胃癌患者各20例,形成机制研究组用于研究胃癌患者外周血N-糖组特征性改变的机制:应用健康对照者、萎缩性胃炎患者及胃癌患者这三组患者血清及胃癌患者手术组织标本,使用Lectin-blotting法检测并比较三组患者血清核心岩藻糖蛋白水平,比较癌与癌旁组织核心岩藻糖蛋白表达水平;应用RT-PCR方法比较癌与癌旁组织核心岩藻糖基化转移酶Fut8mRNA及糖基转运因子GDP-fuc-TrmRNA的表达水平,以初步探索胃癌患者外周血特征性N-糖组改变的机制。分析胃癌患者分期及证型的相关性,比较不同证型患者外周血常用胃癌标志物水平及N-糖组变化的差异。结果:胃癌患者、萎缩性胃炎患者及健康对照者,检测三组患者外周血N-糖组,发现Peak1、3、5、6、7、9及总核心岩藻糖水平差异有统计学意义,其中Peak1、9峰值在健康对照组最低,在胃癌组最高,Peak6峰值在健康对照组最高,在胃癌组最低,呈趋势性改变;建立用于鉴别胃癌患者及正常对照者的N-糖诊断模型:GCglycoA(GCglycoA=-16.357+0.105Peak5+0.570Peak6+0.319Peak8-0.532Peak9)以及鉴别胃癌与萎缩性胃炎患者的N-糖诊断模型:GCglyco B(GCglyco B=-1.139+0.368Peak3-1.151Peak4+0.333Peak6-0.306Peak9);应用ROC曲线测试GCglyco A的ROC曲线下面积(AUC)为0.903,高于CEA(0.767)、CA19-9(0.779)、CA125(0.772)以及CA724(0.714),测试GCglyco B的ROC曲线下面积(AUC)为0.847,高于CEA(0.618)、CA19-9(0.610)、CA125(0.640)以及CA724(0.606);用于鉴别胃癌患者与健康对照者,GCglycoA比CEA具有更高的敏感度及准确率(78.13%,84.68%vs46.09%,70.16%),但特异度较低(91.67%vs95.83%),用于鉴别胃癌患者及萎缩性胃炎患者,GCglyco B亦比CEA具有更高的敏感度及准确率(67.19%,76.27%vs46.09%,58.90%),但特异度较低(74.07%vs87.03%)。胃癌患者、萎缩性胃炎患者及健康对照者三组间GCglyco A及GCglyco B值差异也具有统计学意义,GCglyco A值在健康对照组最高,在胃癌组最低,呈趋势性改变。应用临床评价组数据验证N-糖诊断模型的诊断效力,证实GCglycoA及GCglyco B与CEA、CA19-9、CA125以及CA724相比有更高的敏感度与准确率,但特异度较低;比较128例胃癌患者中不同分期胃癌患者外周血N-糖组,发现不同分期患者的Peak6、Peak9、总核心岩藻糖(Sumfuc)、GCglycoA、GCglyco B值差异具有统计学意义,其中Peak6峰值及GCglycoA值在Ⅰ期患者最高,随肿瘤分期的增加,值不断下降,至Ⅳ期达到最低,而Peak9峰值在Ⅰ期患者最低,随肿瘤分期增加而变大,至Ⅳ期达到最高,呈现趋势性变化;相关性研究发现Peak6、GCglycoA、GCglyco B值与肿瘤分期呈负相关,Peak9峰值与肿瘤分期呈正相关;比较20例胃癌根治术患者手术前后外周血N-糖谱的变化,发现Peak1、Peak4、GCglycoA及GCglyco B值在手术前后差异具有统计学意义,术后Peak1、Peak4峰值下降,GCglycoA及GCglyco B值出现了上升;检测并比较健康对照者、萎缩性胃炎患者及胃癌患者外周血LAC结合的核心岩藻糖蛋白水平,结果胃癌患者外周血中LCA结合的核心岩藻糖蛋白水平低于萎缩性胃炎和正常对照组,且差异具有统计学意义,检测并比较20例胃癌患者手术组织标本中癌组织及癌旁组织中LAC结合的核心岩藻糖蛋白水平、Fut8mRNA及GDP-fuc-Tr mRNA表达水平,结果癌组织中核心岩藻糖水平低于癌旁组织,但差异不具有统计学意义,癌组织Fut8mRNA表达水平低于癌旁组织,差异具有统计学意义,而癌组织与癌旁组织GDP-fuc-TrmRNA表达水平差异不具有统计学意义。将128例胃癌患者分为肝胃不和型、瘀毒内阻型、痰湿凝结型、脾胃虚寒型、胃热伤阴型及气血双亏型六型,分析胃癌患者证型在不同肿瘤分期的分布情况,应用卡方检验,结果提示不同胃癌分期间胃癌证型分布存在差异,Ⅰ期、Ⅱ期患者以肝胃不和型较多,分别占50%及34.62%,Ⅲ期患者以痰湿凝结型、胃热伤阴型及脾胃虚寒型较多,分别占23.73%、20.34%及20.34%,Ⅳ期患者以气血双亏型及瘀毒内阻型较多,分别占30.43%及26.09%;比较不同胃癌证型患者血清CEA、CA19-9、CA125及CA724水平,发现各证型组间CA724水平存在差异,胃热伤阴组最高,与瘀毒内阻型、痰湿凝结型、脾胃虚寒型及气血双亏型组比差异具有统计学意义,痰湿凝结组最低,与其他各证型组比差异均有统计学意义;比较不同胃癌证型患者外周血N-糖组,发现Peak1、6峰值及GCglycoA值在不同证型间差异具有统计学意义,Peak1峰值在气血双亏型患者最高,与肝胃不和型、胃热伤阴型及脾胃虚寒型相比差异具有统计学意义,肝胃不和型最低,与胃热伤阴型、痰湿凝结型、瘀毒内阻型及气血双亏型比差异具有统计学意义;Peak6峰值在肝胃不和型患者最高,与胃热伤阴型、痰湿凝结型、瘀毒内阻型及气血双亏型比差异具有统计学意义,气血双亏型最低,与脾胃虚寒型比差异具有统计学意义;GCglycoA值在气血双亏型患者最低,与肝胃不和、胃热伤阴及脾胃虚寒型比差异具有统计学意义,肝胃不和型最高,与痰湿凝结型、瘀毒内阻型及气血双亏型比差异具有统计学意义。结论:胃癌患者外周血N-糖组与正常对照者及萎缩性胃炎患者相比,存在特征性改变,外周血N-糖组检测有应用于胃癌筛选的潜力;不同分期胃癌患者及胃癌患者手术前后外周血N-糖组均有特征性改变,胃癌患者外周血核心岩藻糖蛋白水平的降低可能与肿瘤组织中核心岩藻糖基化转移酶Fut8水平下降有关;胃癌证型分布与肿瘤分期相关,胃癌证型与部分血清肿瘤标志物及外周血N-糖组改变具有相关性。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 胃肿瘤
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