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伏隔核壳区DA受体和NMDA受体对可卡因自身给药维持的影响

作　者: 李阳
导　师: 刘志强
学　校: 陕西师范大学
专　业: 生物物理学
关键词: 可卡因自身给药伏隔核 SCH-23390 sulpiride NVP-AAM077 Ro25-6981
分类号: R749.61
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

可卡因是天然强效的中枢神经兴奋剂,具有很强的成瘾性,滥用可卡因可造成身体的损害以及引发一系列社会问题,被世界禁毒组织列为禁止吸食的常见五大类毒品之一。可卡因抑制多巴胺的重摄取,提升胞外多巴胺水平,是可卡因成瘾的经典机制,尤其是伏隔核区(nucleus accumbens,NAc)胞外多巴胺水平的提升对于可卡因成瘾来说至关重要。大量实验表明,NAc内注射多巴胺受体拮抗剂可调节可卡因的成瘾行为,但由于给药途径、实验程序等的不一致,产生的结果也不尽相同,而且对多巴胺受体的处理也仅限于急性处理。此外,越来越多的研究发现,谷氨酸系统也参与了可卡因的成瘾过程,全身或是NAc内注射NMDA受体的非选择性拮抗剂可有效抑制可卡因的摄取,但因其严重的副作用而不能应用于临床。NMDA受体主要分为含NR2A亚基的NMDA受体和含NR2B亚基的NMDA受体两种亚型,每种亚型的受体都有各自独特的生物物理学及药理学特性,在可卡因成瘾中扮演不同的角色,而且目前所发现的含NR2B亚基的NMDA受体的选择性拮抗剂具有高效的神经保护作用,副作用小。因此,NMDA受体的亚型被认为是治疗可卡因成瘾可能的关键靶点。但是迄今为止,NMDA受体的两类亚型各自在可卡因成瘾中的具体作用还并不清楚。本研究利用可卡因静脉自身给药模型,研究在自身给药模型的平台期向双侧NAc壳区分别长期(5天)注射多巴胺D1和D2受体拮抗剂对可卡因成瘾维持、消退及复吸的影响,以及向NAc壳区分别长期注射含NR2A亚基的NMDA受体和含NR2B亚基的NMDA受体的选择性拮抗剂对可卡因成瘾维持的影响。以期获得NAc壳区D1受体、D2受体、含NR2A亚基的NMDA受体及含NR2B亚基的NMDA受体在可卡因成瘾维持中的作用,为可卡因成瘾的治疗提供新思路。具体结果如下：(1)可卡因自身给药模型建立成功达到平台期后,向双侧NAc壳区预注射生理盐水(1μl/side),无论处理初期(第1天,急性作用)还是长期处理(随后的4天)都不影响大鼠可卡因自身给药行为及大鼠的体重。(2)平台期向NAc壳区预注射D1受体拮抗剂SCH-23390(2μg/μl/side),处理初期可卡因摄取总量不变,但表现为前半程不进行可卡因自身给药,后半程以较高速率进行可卡因自身给药。随着处理次数的增加,可卡因摄取量进行性降低。长期处理后,大鼠的可卡因自身给药行为完全受到抑制。拮抗剂处理过程中不影响大鼠的体重。(3)平台期向NAc壳区预注射D2受体拮抗剂sulpiride (2μg/μl/side),处理初期不影响大鼠可卡因自身给药行为,再次处理抑制大鼠可卡因的自身给药行为。拮抗剂处理过程中不影响大鼠的体重。(4)平台期向NAc壳区预注射含NR2A亚基的NMDA受体选择性拮抗剂NVP-AAM077(1μg/μl/side),处理初期显著降低大鼠对可卡因的有效应答,并且使大鼠体重显著降低。随着处理次数的增加,对可卡因摄取和食欲的抑制效果逐渐降低。(5)平台期向NAc壳区预注射含NR2B亚基的NMDA受体选择性拮抗剂Ro25-6981(5μg/μl/side)拮抗剂处理过程中不影响大鼠可卡因自身给药行为及大鼠的体重。(6)平台期向NAc壳区注射D1或D2受体的拮抗剂,长期处理后以消退程序进行训练,整个消退过程内大鼠对可卡因的有效应答均保持在长期处理后的较低水平。(7)平台期向NAc壳区长期注射D1或D2受体的拮抗剂,其对消退后可卡因引燃的复吸行为无影响。以上结果表明,伏隔核壳区D1和D2受体均参与可卡因自身给药行为的维持,选择性阻断伏隔核壳区D1或D2受体可显著抑制可卡因的自身给药行为,而且大鼠对两种拮抗剂的响应略有差异,表现为对D1样受体拮抗剂更为敏感。平台期选择性阻断伏隔核壳区D1或D2受体可加快可卡因戒断,但不影响其复吸行为。可卡因自身给药行为的维持同样依赖含NR2A亚基的NMDA受体的活化,但并不依赖含NR2B亚基的NMDA受体。

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-12
第1章文献综述  12-26
  1.1 可卡因成瘾  12-13
    1.1.1 可卡因  12-13
    1.1.2 可卡因成瘾机制  13
  1.2 可卡因成瘾的动物模型  13-16
    1.2.1 自身给药模型  13-14
    1.2.2 静脉自身给药模型的影响因素  14-15
    1.2.3 静脉自身给药模型中动物行为的意义  15-16
  1.3 伏隔核在可卡因成瘾中的作用  16-18
    1.3.1 伏隔核的解剖学位置与结构  16-17
    1.3.2 伏隔核壳区在可卡因成瘾中的作用  17-18
  1.4 多巴胺及其受体在可卡因成瘾中的作用  18-22
    1.4.1 多巴胺及多巴胺受体  18-19
    1.4.2 可卡因诱发的多巴胺受体信号的适应  19
    1.4.3 多巴胺受体信号通路的改变在可卡因自身给药中的作用  19-21
    1.4.4 伏隔核中多巴胺受体在可卡因觅药行为恢复中的作用  21-22
  1.5 谷氨酸及其NMDA受体在可卡因成瘾中的作用  22-25
    1.5.1 谷氨酸及谷氨酸受体  22-23
    1.5.2 NR2A亚单位与NR2B亚单位的比较  23-24
    1.5.3 伏隔核中NMDA受体在可卡因成瘾中的作用  24-25
  1.6 选题意义  25-26
第2章研究方法与内容  26-34
  2.1 实验材料  26-27
    2.1.1 实验动物  26
    2.1.2 试剂与药品  26
    2.1.3 试剂与药品的配制  26-27
    2.1.4 主要仪器设备  27
  2.2 实验方法  27-34
    2.2.1 颈静脉插管滞留术及脑立体定位手术  27-29
    2.2.2 可卡自身给药模型的建立  29-30
    2.2.3 实验动物的分组及处理  30-31
    2.2.4 检测NAc壳内预处理对可卡因自身给药维持的影响  31
    2.2.5 检测NAc壳内预处理对可卡因自身给药消退的影响  31
    2.2.6 检测NAc壳内预处理对可卡因自身给药恢复的影响  31
    2.2.7 组织学鉴定  31-32
    2.2.8 数据分析  32-34
第3章实验结果  34-50
  3.1 可卡因自身给药模型的建立  34-35
  3.2 实验动物的分组情况  35-36
  3.3 NAc壳内预处理对可卡因自身给药维持的影响  36-48
    3.3.1 NAc壳内生理盐水预处理对可卡因自身给药的影响  36-37
    3.3.2 NAc壳内D1受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药的影响  37-40
    3.3.3 NAc壳内D2受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药的影响  40-43
    3.3.4 NAc壳内含NR2A亚基的NMDA受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药的影响  43-46
    3.3.5 NAc壳内含NR2B亚基的NMDA受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药的影响  46-48
  3.4 NAc壳内D1或D2受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药消退的影响  48
  3.5 NAc壳内D1或D2受体拮抗剂预处理对可卡因自身给药恢复的影响  48-50
第4章讨论  50-54
  4.1 多巴胺受体在可卡因自身给药维持中的作用  50-51
  4.2 多巴胺受体在可卡因诱发的觅药行为恢复中的作用  51
  4.3 NMDA受体在可卡因自身给药维持中的作用  51-52
  4.4 工作展望  52-54
结论  54-56
参考文献  56-64
致谢  64-66
攻读硕士学位期间的研究成果  66

伏隔核壳区DA受体和NMDA受体对可卡因自身给药维持的影响

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