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前列腺素对妊娠子宫肌炎性因子生成和收缩相关蛋白表达的调节作用

作　者: 徐晨
导　师: 倪鑫
学　校: 第二军医大学
专　业: 生理学
关键词: 子宫平滑肌 PGF2α PGE2 UAPs 炎症因子 转录因子
分类号: R714.2
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


胚胎的植入，妊娠的维持以及分娩的发生等一系列过程都与母胎界面免疫反应密切相关。研究表明，分娩启动与宫内局部炎症微环境的改变有关，炎性因子可调控子宫肌组织收缩相关蛋白等表达，而使子宫肌收缩活性的发生改变，从而启动分娩。但是子宫局部炎症微环境的调控机制，目前尚不清楚。前列腺素F2α一直被认为是有效的宫缩激动剂，但应用在临床引产却通常需要数小时的延迟作用时间，提示了其对子宫肌收缩力的调控机制可能先参与了子宫肌的激活过程，而后再刺激子宫产生规律收缩。有研究报道分娩启动前孕妇羊水中PGs水平显著升高，且分娩启动后并没有进一步升高，这提示了前列腺素很可能参与了分娩启动前子宫肌的激活，因此在本课题的第一部分，我们以原代培养子宫平滑肌细胞为研究模型，研究了子宫内二种主要的前列腺素——PGF2α及PGE2是否调节妊娠子宫肌细胞炎性因子的生成，进而影响宫内炎症微环境的改变。妊娠期间子宫肌的功能状态呈现动态变化，即在大部分时间内其处于静息，在妊娠末期时出现规律性的收缩。子宫肌从静息转化为收缩是与子宫肌组织与收缩相关蛋白表达水平有关。前列腺素是否具有直接调节子宫肌收缩相关表达的作用，尚未见相关报道。因此，本课题的第二部分，我们对以PTGS-2，OTR，CX43以及PTGFR四种蛋白作为UAPs家族的代表，研究了PGF2α及PGE2是否可能通过调节这些蛋白的表达而参与了子宫肌的激活过程。此外，转录因子与其下游靶基因的表达密切相关，其直接结合于靶基因启动子区域，从而影响了靶基因的转录过程。锌指E盒结合同源盒蛋白（ZEB）作为一转录抑制因子，已被证实参与了收缩相关蛋白CX43，OTR等的转录调控。那么在分娩启动前期，是否收到前列腺素的调控目前还未见明确报道。实验结果如下：一、PGs通过不同受体对妊娠子宫平滑肌细胞上炎症因子生成的调节作用1.在分娩启动前期子宫肌激活的过程中，PGF2α可刺激促炎因子IL-6，IL-1β，趋化因子IL-8，MCP-1，以及生长因子VEGF的表达上调；但抑制了TNFα的生成。2. PGF2α-PTGFR激活的胞内信号转导通路，主要由PLC-PKC通路上调子宫平滑肌细胞中IL-6，IL-1β, IL-8, MCP-1，VEGF的生成，同时抑制了TNFα的生成；而Calcineurin-NFAT通路的激活则介导了对MCP-1以及TNFα的生成；P38-STATs通路主要参与了对MCP-1生成的调节，PI3K通路则可能调节MCP-1和VEGF的生成。3. PGE2通过EP1/3上调IL-6，VEGF，TNF　的生成，但同时减少了IL-1β的生成；通过EP2上调IL-6，IL-8，IL-1β以及VEGF的生成，在低浓度时促进TNFα的生成，在高浓度时抑制其生成；通过EP4主要下调了VEGF的生成，同时上调IL-1β以及TNFα的生成。PGE2对趋化因子MCP-1并未见明显的调节作用。4. PGF2α以及PGE2均参与分娩前期炎症相关因子的生成，一方面通过促进促炎因子的生成创造了分娩启动前期子宫局部炎症微环境的建立，同时刺激子宫平滑肌分泌的趋化因子对于白细胞向宫内的招募富集，进一步扩大炎症反应的进行提供了有利条件。二、PGs通过不同受体对妊娠子宫平滑肌细胞上子宫收缩相关蛋白表达的调节作用1.前列腺素F2α通过激活Gq蛋白，经胞内一系列信号分子P38,PI3K和PLC-β-PKC等的传递，介导了对子宫收缩相关蛋白CX43，PTGS-2以及OTR表达的上调作用，而同时以负反馈调节的方式降低了自身受体的表达。2. PGE2则分别通过收缩性受体EP1/3上调了CX43，PTGS-2，OTR以及PTGFR的表达，而舒张性受体EP2则通过抑制OTR以及PTGFR的表达降低子宫平滑肌对催产素和前列腺素等宫缩剂的敏感性。通过两类受体亚型的相互协调作用，完成对收缩相关蛋白的表达的精细调节。三、PGs通过不同受体对妊娠子宫平滑肌细胞上转录因子ZEBs的调节作用1. PGF2α可剂量依赖性减少ZEB两种亚型蛋白水平的表达。2．PGE2主要是发挥着下调ZEB1的调节作用，但是其通过EP1/3可上调ZEB1和ZEB2；通过EP2和EP4下调ZEB1以及ZEB2的蛋白表达。结论：本研究表明，临近分娩时孕妇羊水中高表达的前列腺素PGF2α及PGE2在子宫肌局部通过自分泌或旁分泌的方式，一方面可通过促进炎症相关的促炎因子及子的表达，参与构建宫内局部炎症微环境，同时也通过上调VEGF的表达改变子宫肌细胞的通透性，刺激宫内趋化因子的表达，从而为炎症反应的扩大提供有利条件。另一方面，通过上调子宫收缩相关蛋白的表达来直接激活子宫肌的收缩状态，为分娩的顺利进行做好准备。

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中图分类: > 医药、卫生 > 妇产科学 > 产科学 > 病理妊娠（异常妊娠）
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