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非编码RNA在肿瘤代谢和细胞凋亡中的分子机制研究
作 者: 杨帆
导 师: 吴缅
学 校: 中国科学技术大学
专 业: 细胞生物学
关键词: HuR miR-130a HOXA5 维甲酸 低氧 长片段非编码RNA 瓦伯格效应 lincRNA-p21 HIF-1α
分类号: R737.9
类 型: 博士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
维甲酸现已作为一种化疗药物应用于乳腺癌的治疗。在维甲酸介导的细胞生长阻滞中,HOXA5蛋白被认为发挥了关键作用。但是关于维甲酸诱导HOXA5蛋白表达的分子机制,人们至今仍不清楚。我们通过研究发现,在维甲酸介导HOXA5蛋白上调的过程中,除了转录水平调控之外,转录后水平调控也参与了这一过程。具体来说,在正常培养条件下,由于肿瘤细胞中c-Myc蛋白高表达,促使了一种小RNA-miR-130a的高表达,miR-130a的高表达随之抑制了HOXA5mRNA的翻译导致了HOXA5蛋白的低表达,最终促进了细胞的存活。而在维甲酸处理的过程中,细胞中c-Myc蛋白经蛋白酶体途径被大量的降解,进而导致miR-130a水平的下降,从而使得HOXA5mRNA翻译抑制被解除而得到高表达。于此同时通过进一步地研究发现,在维甲酸介导的HOXA5mRNA翻译去抑制的过程中需要一种RNA结合蛋白的参与。维甲酸的处理使得HuR蛋白更多地结合HOXA5mRNA的3’-UTR进而促进了HOXA5mRNA的稳定,最终导致了HOXA5蛋白的高表达。总之,通过我们的研究表明,不同条件下的HOXA5蛋白水平受到了miR-130a和HuR蛋白的动态调控,正是这种在转录后水平上的动态调控导致了维甲酸所引起的生长抑制。一直以来低氧都与瓦伯格效应联系在一起。虽然人们很早就认识到这种现象,但是对于其中的分子机制,特别是长片段非编码RNA是否介导了低氧下的瓦伯格效应一直都不清楚。我们当下的研究表明,一个独特的长片段非编码RNA-lincRNA-p21参与了低氧下的瓦伯格效应的调控。低氧情况下lincRNA-p21分别结合HIF-1α和VHL,阻止了VHL对HIF-1α的泛素化降解,从而稳定了HIF-1α,开启了相关调控糖酵解酶基因的表达,同时lincRNA-p21本身在低氧下受到HIF-1α的转录调控。上述研究证明了低氧条件下存在一个HIF-1α-lincRNA-p21正反馈环参与瓦伯格效应的调控,并且后续的裸鼠成瘤实验证明了lincRNA-p21能够促进肿瘤的生长。综上所述,我们的研究证明在低氧条件下lincRNA-p21是一个非常关键的瓦伯格效应调控因子,同时也揭示了lincRNA-p21是一个潜在的抗肿瘤分子靶标。
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全文目录
缩略语 5-8 第一部分 MIR-130A与RNA结合蛋白HUR在维甲酸介导的细胞凋亡中的分子机制研究 8-43 中文摘要 9-10 ABSTRACT 10-11 第一章 研究背景介绍 11-13 第二章 实验结果 13-39 第一节 维甲酸介导的HOXA5蛋白上调涉及到转录后水平调控 13-17 第二节 MIR-130A参与了维甲酸引起的HOXA5蛋白上调 17-20 第三节 C-MYC转录调控MIR-130A 20-24 第四节 HUR参与了维甲酸引起的HOXA5上调 24-29 第五节 HUR结合HOXA5 MRNA 3'UTR中的ARE元件稳定HOXA5 MRNA 29-34 第六节 MIR-130A和HUR共同介导调控的HOXA5蛋白导致了细胞凋亡 34-39 第三章 结果分析与讨论 39-43 第二部分 LINCRNA-P21在调控瓦伯格效应的机制研究 43-99 中文摘要 45-46 ABSTRACT 46-47 第一章 研究背景 47-51 第二章 实验结果 51-93 第一节 低氧诱导的LINCRNA-P21提高了肿瘤细胞的糖酵解代谢 51-61 第二节 低氧条件下LINCRNA-P21介导的糖酵解依赖HIF-1 A蛋白 61-68 第三节 低氧条件下LINCRNA-P21通过分别结合HIF-1 A和VHL稳定了HIF-1A蛋白 68-82 第四节 HIF-1 A转录调控LINCRNA-P21 82-86 第五节 低氧下LINCRNA-P21促进肿瘤的形成 86-93 第三章 实验结果分析与讨论 93-99 第三部分 实验材料和方法 99-107 第一节 实验材料 99-104 第二节:实验方法 104-107 第四部分 参考文献 107-113 致谢 113-114 附录 114-115 攻读博士学位期间已发表以及待发表的学术论文 114-115 攻读博士学位期间参加的学术会议 115 攻读博士学位期间获得的奖励 115
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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 乳腺肿瘤
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