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系统性红斑狼疮干细胞的基础和临床应用研究

作　者: 周康兴
导　师: 孙凌云
学　校: 南京中医药大学
专　业: 中西医结合内科学
关键词: 系统性红斑狼疮 骨髓 CD34+细胞 表面标志 系统性红斑狠疮 间质干细胞 移植
分类号: R593.241
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


第一部分系统性红斑狼疮患者骨髓CD34~+细胞表面标志及与病情活动的相关性分析目的：研究系统性红斑狼疮(SLE)患者骨髓CD34~+细胞表面标志的变化，了解SLE患者造血干细胞是否存在异常。方法：应用流式细胞术CD45／SSC设门分析10例SLE患者和10例正常人骨髓CD34~+细胞CD90、CD117、CD123、CD164、CD166、CD95(FAS)、FAS-L、HLA-DR等表面分子的表达及其与病情活动指标的相关性。结果：活动期SLE患者骨髓CD34~+细胞比例(1.48±0.41％，n=7)明显低于正常人(2.31±0.75％，P＜0.01，n=10)，非活动期患者(2.04±0.44％，n=3)与正常人相比差异无显著性。SLE患者CD34~+CD95~+的表达明显高于正常人(48.31±10.59％vs24.33±11.1％，P＜0.05)，患者CD123和CD166也明显高于正常人(44.9±21.5％vs19.5±4.4％，P＜0.05；30.9±19.54％vs 10.7±5.5％，P＜0.05)。其余表面标志的表达与正常人相比无明显差异。CD123表达率与患者外周血白细胞计数负相关(r=-0.700，P＜0.05)，与SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分无相关性。CD166表达与SLEDAI(r=+0.472，P＜0.05)，血清C3(r=-0.712，P＜0.01)，24小时尿蛋白(r=+0.558，P＜0.05)显著相关。结论：SLE患者骨髓CD34~+细胞CD95、CD123、CD166的表达率增加，CD123的表达率与外周血白细胞计数显著负相关；CD166的表达率与SLEDAI评分、24小时尿蛋白显著正相关，与血清C3显著负相关，CD166可能是一个新的SLE疾病活动性标志。第二部分人骨髓间充质干细胞移植治疗MRL／Ipr狼疮鼠的疗效和机制目的：探讨人骨髓间充质干细胞(MSC)移植对MRL／lpr狼疮鼠的疗效及作用机制。方法：体外分离、培养、扩增正常人MSC。MRL／lpr鼠随机分为对照组、环磷酰胺(CTX)治疗组、MSC治疗组和MSC＋CTX治疗组。16周龄时，CTX组和MSC＋CTX组给予CTX 100mg／kg×2d腹腔注射，24h后MSC组和MSC＋CTX组经尾静脉输入人MSC。考马斯亮蓝法检测24h尿蛋白含量，间接免疫荧光检测血清抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体滴度，流式细胞仪检测外周血T细胞亚群，RT-PCR检测脾脏B淋巴细胞活化因子(BAFF)mRNA表达水平，免疫组化检测肾脏转化生长因子β(TGF-β)，纤维连接蛋白(FN)，血管内皮生长因子(VEGF)的表达，免疫荧光检测肾小球补体C3沉积。结果：①24、28、32周24h尿蛋白定量MSC组(4.3±0.8mg，5.4±0.8mg，5.8±0.8mg)和MSC＋CTX组(2.8±1.0mg，3.9±0.4mg，4.5±1.0mg)均显著低于对照组(9.0±1.3mg，9.3±0.6mg，10.0±1.6mg)(P＜0.05)；MSC＋CTX组(2.8±1.0mg，3.9±0.4mg，4.5±1.0mg)显著低于CTX组(5.1±1.0mg，7.7±1.1mg，9.6±1.9mg)(P＜0.05)。②28周龄时抗ds-DNA抗体滴度MSC＋CTX组(2.7±0.8)显著低于对照组(4.6±0.9)(P＜0.05)。③32周龄时体重MSC组(38.6±3.3g)和MSC＋CTX组(35.8±3.7g)显著高于对照组(32.8±3.0g)(P＜0.05)。④32周龄时，血清肌酐MSC组(13.5±2.2μmol／L)和MSC＋CTX组(12.7±4.2μmol／L)均显著低于对照组(20.8±5.1μmol／L)(P＜0.05)。⑤32周龄时CD4~+T细胞和Th2亚群MSC组(76.4％±1.9％，58.4％±1.8％)和MSC＋CTX组(73.9％±3.2％，57.6％±3.2％)均显著低于对照组(82.7％±2.9％，64.2％±2.8％)(P＜0.05)。⑥治疗组脾脏BAFF mRNA表达显著降低。⑦治疗组肾组织TGF-β、FN、VEGF表达降低，肾小球中C3的沉积显著减少，肾脏组织学病变改善。结论：人MSC移植治疗MRL／lpr鼠有效，调节Th1／Th2平衡，降低脾脏BAFFmRNA表达，抑制B细胞抗体产生，抑制TGF-β、FN、VEGF表达，减轻肾小球硬化，可能是MSC移植治疗MRL／lpr鼠有效的机制之一。

全文目录


中文摘要  6-8
英文摘要  8-11
英文缩写索引  11-13
前言  13-17
第一部分 系统性红斑狼疮患者骨髓CD34+细胞表面标志及与病情活动的相关性分析  17-26
  第一节 实验对象和材料  17-18
  第二节 实验方法  18-19
  第三节 结果  19-24
  第四节 讨论  24-26
第二部分 人骨髓间充质干细胞移植治疗MRL/lpr狼疮鼠的疗效和机制  26-46
  第一节 实验动物和材料  26-28
  第二节 实验方法  28-34
  第三节 结果  34-42
  第四节 讨论  42-46
参考文献  46-50
文献综述  50-67
  综述一 中药治疗SLE的进展  50-60
  综述二 T细胞分化过程中的基因调控与自身免疫病  60-67
附录  67-69
致谢  69-70
攻读博士期间发表的论文  70

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 全身性疾病 > 免疫性疾病 > 自身免疫性疾病、结缔组织疾病 > 红斑狼疮 > 系统型红斑狼疮
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