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Prader-Willi综合症模型-Snord116敲除小鼠对抑制食欲药物的异常反应

作 者: 王琦
导 师: 丁凤
学 校: 厦门大学
专 业: 细胞生物学
关键词: PWS Snord116 GHS-R Exenatide
分类号: R589.2
类 型: 硕士论文
年 份: 2014年
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内容摘要


Prader-Willi综合症(PWS)是以持续饥饿和过度摄食为特征的遗传病。导致PWS临床症状的主要原因被认定为Snord116snoRNA群表达的缺失。我们建立的Snord116敲除小鼠模型(Snord116del表现出包括过度摄食和ghrelin水平过高等一系列PWS的临床症状。在这次研究中,我们选用雄性Snordll6del小鼠来测定与ghrelin通路相关的抑制饮食药物,对这种小鼠的短期和长期进食量的影响。通过与它们同窝的野生型小鼠对比,我们得知Snord116del小鼠在自由饮食状态下进食率比野生型小鼠高出14%,在饥饿12小时的状态下比野生型小鼠高出32-49%。[D-Lys3]-GHRP6及YIL-781为ghrelin受体GHS-R的竞争性抑制剂,[D-Arg1,D-Phe5,D-Trp7,9,Leu11]-substance P (SPA)为GHS-R的反向激动剂。在短期实验中,饥饿处理的Snord116del小鼠与同窝野生型小鼠相比,对以上三种抑制进食药物的敏感性偏低。在长期实验中,由于小鼠快速产生了适应性,这三种药物对两种基因型的小鼠均没有达到抑制饮食的效果。虽然在短期实验中,与同窝野生型小鼠相比,Snord116del小鼠对GLP-1受体激动剂exenatide的抑制进食作用敏感度正常,但是在长期实验中,我们加大了exenatide的剂量且提高了给药频率才降低了自由饮食的Snord116del小鼠约15%的进食量。进一步的研究发现,exenatide抑制自由饮食小鼠的进食量可能与ghrelin无直接关联,因为exenatide并没有降低饥饿小鼠血液的ghrelin水平,而且在长期实验中可以抑制ghrelin敲除小鼠(ghrelin-/-)小鼠的进食。因此,我们的研究表明,GHS-R可能不是治疗贪食症的有效靶位,而exenatide可能可以达到抑制PWS病人贪食的效果。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-8
Table of Contents  8-10
第一章 前言  10-29
  1.1 Prader-Willi综合症  10-12
    1.1.1 Prader-Willi综合症的病因  10
    1.1.2 Prader-Willi综合症的症状  10-12
  1.2 Snord116敲除小鼠  12-16
    1.2.1 Snord116敲除小鼠的理论依据  12-13
    1.2.2 Snord116敲除小鼠的构建  13-14
    1.2.3 Snord116敲除小鼠的特征  14-16
  1.3 Ghrelin和GHSR  16-22
    1.3.1 Ghrelin和GHS-R的发现  16
    1.3.2 Ghrelin的结构  16-18
    1.3.3 Ghrelin的生理功能  18-19
    1.3.4 GHS-R的结构  19
    1.3.5 Ghrelin分泌表达的调控  19-21
    1.3.6 Ghrelin与PWS  21-22
  1.4 抑制PWS病人贪食的药物  22-27
    1.4.1 已报道的抑制PWS病人贪食的药物研究  22-23
    1.4.2 抑制PWS病人贪食的新药物  23-27
  1.5 本实验的研究意义、内容和目的  27-29
第二章 材料方法  29-40
  2.1 实验动物及分组  29
  2.2 药品及试剂盒  29-30
  2.3 实验器材  30-31
  2.4 主要试剂及配制  31-32
  2.5 实验方法  32-40
    2.5.1 小鼠基因型鉴定  32-34
    2.5.2 小鼠饥饿处理  34
    2.5.3 腹腔注射  34
    2.5.4 灌胃实验  34
    2.5.5 尾静脉采血  34-35
    2.5.6 血清处理  35
    2.5.7 ELISA试验  35-38
    2.5.8 [D-Lys3]-GHRP6,SPA,exenatide,YIL-781抑制饮食的实验  38-40
第三章 结果与分析  40-57
  3.1 Snord116del小鼠饮食异常  40-42
  3.2 [D-Lys~3]-GHRP6对小鼠进食量的影响  42-43
  3.3 SPA对小鼠进食量的影响  43-45
  3.4 YIL-781的药效  45-47
  3.5 Exenatide的药效  47-51
  3.6 Ghrelin在exenatide抑制小鼠进食过程中的作用  51-53
  3.7 讨论与展望  53-57
参考文献  57-67
致谢  67-68

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 代谢病 > 脂肪代谢障碍
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