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Prader-Willi综合症模型-Snord116敲除小鼠对抑制食欲药物的异常反应
作 者: 王琦
导 师: 丁凤
学 校: 厦门大学
专 业: 细胞生物学
关键词: PWS Snord116 GHS-R Exenatide
分类号: R589.2
类 型: 硕士论文
年 份: 2014年
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内容摘要
Prader-Willi综合症(PWS)是以持续饥饿和过度摄食为特征的遗传病。导致PWS临床症状的主要原因被认定为Snord116snoRNA群表达的缺失。我们建立的Snord116敲除小鼠模型(Snord116del表现出包括过度摄食和ghrelin水平过高等一系列PWS的临床症状。在这次研究中,我们选用雄性Snordll6del小鼠来测定与ghrelin通路相关的抑制饮食药物,对这种小鼠的短期和长期进食量的影响。通过与它们同窝的野生型小鼠对比,我们得知Snord116del小鼠在自由饮食状态下进食率比野生型小鼠高出14%,在饥饿12小时的状态下比野生型小鼠高出32-49%。[D-Lys3]-GHRP6及YIL-781为ghrelin受体GHS-R的竞争性抑制剂,[D-Arg1,D-Phe5,D-Trp7,9,Leu11]-substance P (SPA)为GHS-R的反向激动剂。在短期实验中,饥饿处理的Snord116del小鼠与同窝野生型小鼠相比,对以上三种抑制进食药物的敏感性偏低。在长期实验中,由于小鼠快速产生了适应性,这三种药物对两种基因型的小鼠均没有达到抑制饮食的效果。虽然在短期实验中,与同窝野生型小鼠相比,Snord116del小鼠对GLP-1受体激动剂exenatide的抑制进食作用敏感度正常,但是在长期实验中,我们加大了exenatide的剂量且提高了给药频率才降低了自由饮食的Snord116del小鼠约15%的进食量。进一步的研究发现,exenatide抑制自由饮食小鼠的进食量可能与ghrelin无直接关联,因为exenatide并没有降低饥饿小鼠血液的ghrelin水平,而且在长期实验中可以抑制ghrelin敲除小鼠(ghrelin-/-)小鼠的进食。因此,我们的研究表明,GHS-R可能不是治疗贪食症的有效靶位,而exenatide可能可以达到抑制PWS病人贪食的效果。
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全文目录
摘要 4-5 Abstract 5-8 Table of Contents 8-10 第一章 前言 10-29 1.1 Prader-Willi综合症 10-12 1.1.1 Prader-Willi综合症的病因 10 1.1.2 Prader-Willi综合症的症状 10-12 1.2 Snord116敲除小鼠 12-16 1.2.1 Snord116敲除小鼠的理论依据 12-13 1.2.2 Snord116敲除小鼠的构建 13-14 1.2.3 Snord116敲除小鼠的特征 14-16 1.3 Ghrelin和GHSR 16-22 1.3.1 Ghrelin和GHS-R的发现 16 1.3.2 Ghrelin的结构 16-18 1.3.3 Ghrelin的生理功能 18-19 1.3.4 GHS-R的结构 19 1.3.5 Ghrelin分泌表达的调控 19-21 1.3.6 Ghrelin与PWS 21-22 1.4 抑制PWS病人贪食的药物 22-27 1.4.1 已报道的抑制PWS病人贪食的药物研究 22-23 1.4.2 抑制PWS病人贪食的新药物 23-27 1.5 本实验的研究意义、内容和目的 27-29 第二章 材料方法 29-40 2.1 实验动物及分组 29 2.2 药品及试剂盒 29-30 2.3 实验器材 30-31 2.4 主要试剂及配制 31-32 2.5 实验方法 32-40 2.5.1 小鼠基因型鉴定 32-34 2.5.2 小鼠饥饿处理 34 2.5.3 腹腔注射 34 2.5.4 灌胃实验 34 2.5.5 尾静脉采血 34-35 2.5.6 血清处理 35 2.5.7 ELISA试验 35-38 2.5.8 [D-Lys3]-GHRP6,SPA,exenatide,YIL-781抑制饮食的实验 38-40 第三章 结果与分析 40-57 3.1 Snord116del小鼠饮食异常 40-42 3.2 [D-Lys~3]-GHRP6对小鼠进食量的影响 42-43 3.3 SPA对小鼠进食量的影响 43-45 3.4 YIL-781的药效 45-47 3.5 Exenatide的药效 47-51 3.6 Ghrelin在exenatide抑制小鼠进食过程中的作用 51-53 3.7 讨论与展望 53-57 参考文献 57-67 致谢 67-68
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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 代谢病 > 脂肪代谢障碍
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