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高级糖基化终末产物(AGEs)对糖尿病胰岛β细胞损伤的作用研究

作 者: 朱云霞
导 师: 李朝军
学 校: 南京师范大学
专 业: 细胞生物学
关键词: 糖尿病 高级糖基化终末产物 糖化血清 胰岛β细胞 过氧化物酶体增殖物激活受体γ
分类号: R587.1
类 型: 博士论文
年 份: 2013年
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内容摘要


糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足而导致的一种全身性代谢紊乱综合症。胰岛p细胞的功能和数量在糖尿病的发生发展中起着决定性的作用。一系列研究提示,炎症因子以及糖脂毒性等诱导胰岛p细胞分泌胰岛素的功能障碍和细胞凋亡,与糖尿病密切相关。糖尿病患者的主要表现是高血糖,持续增高的血糖与血浆中的蛋白质、脂类等生物大分子发生非酶促糖基化反应,从而产生一类毒性物质——高级糖基化终产物(Advanced Glycation End products, AGEs)。AGEs易在体内蓄积,且具有比高糖更强的胰岛p细胞毒性作用,提示AGEs可能是介导糖尿病持续恶化的重要因素。近年来食品加工技术的革新,也引入了大量外源性AGEs,由于机体对AGEs的清除速率非常缓慢,造成AGEs在体内蓄积。已有证据显示,即使给正常机体高AGEs膳食,也能引发胰岛素抵抗以及其他疾病。因此,AGEs可能作为导致糖尿病的始动因素。然而,AGEs导致糖尿病及其并发症的机理并不十分明确。纠正由于AGEs水平过高引起的病理损伤也显得非常迫切。基于AGEs在糖尿病发生发展过程中所扮演的重要角色,我们对其损伤胰岛p细胞的机制展开研究,主要结果如下:1.糖化血清(GS)可以模拟糖尿病人体内高AGEs的环境,借助于GS,在大鼠胰岛p细胞系INS-1细胞和原代胰岛中开展研究,发现短期处理(48h内)细胞的胰岛素合成和分泌功能明显受到抑制,其原因是因为GS加速了转录因子Pdxl和Mafa的蛋白降解,造成Pdx1和Mafa蛋白表达缺陷;2.而延长处理时间(48h后),INS-1细胞出现大量凋亡,其原因是GS抑制了抗凋亡基因Bcl2和Bc1211的表达,造成线粒体源性的凋亡;3.有趣的是,GS对胰岛β细胞的损伤作用都能被过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)激动剂曲格列酮(TRO)所逆转。这项研究不但丰富了AGEs对胰岛β细胞损伤作用的机制;还为治疗AGEs的损伤提供了潜在的靶标。

全文目录


中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第1章 绪论  8-17
  1.1 胰岛β细胞糖尿病的关系  9-12
    1.1.1 胰岛β细胞的增殖、新生和凋亡  10-11
    1.1.2 胰岛β细胞损伤的可能机制  11-12
  1.2 AGEs与糖尿病的关系  12-15
    1.2.1 AGEs的来源  13
    1.2.2 AGEs-RAGE轴介导的信号通路  13-14
    1.2.3 AGEs与糖尿病  14-15
  1.3 PPARγ与糖尿病的关系  15-16
    1.3.1 PPARγ在改善外周胰岛素抵抗中的作用  15
    1.3.2 PPARγ在胰岛β细胞中的作用  15-16
  1.4 展望  16-17
第2章 AGEs-RAGE信号轴介导胰岛β细胞损伤  17-61
  2.1 前言  17-18
  2.2 材料与方法  18-42
  2.3 结果  42-56
    2.3.1 定性定量分析糖化血清(GS)中AGEs的含量  42-43
    2.3.2 GS对胰岛素合成和GSIS功能都有抑制作用  43-48
      2.3.2.1 GS抑制胰岛素合成  43-46
      2.3.2.2 GS抑制胰岛素分泌和GSIS功能  46-48
    2.3.3 GS诱导胰岛β细胞发生线粒体源性的凋亡  48-51
      2.3.3.1 GS诱导胰岛β细胞凋亡  48-50
      2.3.3.2 GS诱导线粒体源性的细胞凋亡  50-51
    2.3.4 AGEs-RAGE轴介导了胰岛β细胞损伤  51-56
      2.3.4.1 确定胰岛β细胞表面存在RAGE  52-53
      2.3.4.2 AGEs-RAGE介导了胰岛β细胞功能损伤  53-54
      2.3.4.3 AGEs-RAGE介导了胰岛β细胞凋亡  54-56
  2.4 分析和讨论  56-61
第3章 AGEs诱导胰岛β细胞损伤的分子机制  61-87
  3.1 前言  61-63
  3.2 材料与方法  63-67
  3.3 结果  67-83
    3.3.1 探讨GS抑制胰岛β细胞功能的机制  67-76
      3.3.1.1 GS对Pdx1和Mafa的mRNA和蛋白表达的影响  67-69
      3.3.1.2 GS加速了Pdx1和Mafa蛋白的降解  69-72
      3.3.1.3 GS诱导Pdx1和Mafa蛋白经历泛素化降解途径  72-76
    3.3.2 初步探讨GS诱导细胞凋亡的机制  76-83
      3.3.2.1 GS对INS-1细胞线粒体的影响  76-78
      3.3.2.2 GS抑制Bcl2和Bcl211基因的表达  78-81
      3.3.2.3 过表达Bcl211或者Bcl2基因恢复细胞的损伤  81-83
  3.4 分析和讨论  83-87
第4章 PPARγ激活抵抗AGEs诱导的胰岛β细胞损伤  87-108
  4.1 前言  87-88
  4.2 材料与方法  88-89
  4.3 结果  89-105
    4.3.1 GS协同增强了TRO对PPARγ的激活  89-91
    4.3.2 TRO缓解GS对胰岛β细胞的功能损害作用及作用机制  91-100
      4.3.2.1 PPARγ激活缓解了GS对胰岛β细胞的功能损害  91-94
      4.3.2.2 PPARγ保护胰岛β细胞功能的可能机制  94-100
    4.3.3 PPARγ激活促进胰岛β细胞存活  100-102
      4.3.3.1 PPARγ激活保护胰岛β细胞免受GS的凋亡刺激  100-101
      4.3.3.2 PPARγ激活逆转了GS诱导的Bcl2和Bcl211基因表达下降  101-102
    4.3.4 在大鼠原代胰岛上探讨PPARγ激活的效应  102-105
  4.4 分析和讨论  105-108
第5章 结论  108-109
附录 定量RT-PCR引物序列  109-110
参考文献  110-137
在读期间发表的学术论文及研究成果  137-138
致谢  138

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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