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一氧化氮供体型芹菜素和木犀草素衍生物抗糖尿病血管并发症的研究

作　者: 王启钦
导　师: 彭圣明
学　校: 湘潭大学
专　业: 有机化学
关键词: 芹菜素木犀草素 NO供体糖尿病血管并发症
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

糖尿病是因体内糖平衡调节异常引起的代谢紊乱疾病，为慢性病，并伴随有长期的、严重的并发症。其中，糖尿病血管并发症是使糖尿病患者致残、致死的主要原因。由于其发病机制复杂，属于多因素诱导疾病，单靶点药物难以对其进行有效控制，因此我们提出了“多靶点药物”设计理念用于防治糖尿病血管并发症。芹菜素和木犀草素是结构相似的两种天然来源的黄酮化合物，均具有降糖、抗氧化、抗癌、抗炎及抗血管并发症等药理作用。一氧化氮（NO）作为气体信号分子，作用于机体的多种生物过程中，其具有扩张血管，降低血压，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增长，清除有害自由基，促进内皮祖细胞生长、迁移，引起内皮细胞的生长，修复内皮细胞功能等生物学活性，从而能缓解糖尿病血管并发症。结合课题组前期工作，我们把芹菜素和木犀草素偶联NO供体，使这类化合物兼具两者的药理活性，以提高或拓宽其生物活性，从而对糖尿病血管并发症产生协同作用，实现多靶点治疗。本文设计合成了芹菜素和木犀草素偶联NO供体（有机硝酸酯类、呋咱氮氧化物类）的衍生物18个及其烷基化衍生物12个，其中包含芹菜素衍生物1个系列6个衍生物，木犀草素衍生物5个系列24个衍生物。所有的黄酮衍生物均通过1HNMR、MALDI-TOF等表征确定其结构。所设计合成的衍生物中，我们筛选发现A1、La1、Lb1、Lc1都能在体外释放一定量的NO，都具有较强的大鼠小肠α-葡萄糖苷酶抑制活性、醛糖还原酶抑制活性和抗氧化能力，且能抑制非酶糖基化终产物形成，说明它们同时具有降糖和调控血管并发症发病机制中四条通路的能力，有潜力开发成为一类新型的防治糖尿病血管并发症的多靶点药物。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-11
第1章引言  11-31
  1.1 多靶点药物  11-13
    1.1.1 单靶点药物介绍  11-12
    1.1.2 多靶点药物的优势及进展  12-13
  1.2 糖尿病血管并发症  13-15
    1.2.1 血管疾病的发病机制  13-14
    1.2.2 糖尿病血管并发症与多靶点药物设计策略  14-15
  1.3 天然黄酮类化合物  15
  1.4 芹菜素  15-18
    1.4.1 芹菜素简介  15-16
    1.4.2 芹菜素的药理作用  16
    1.4.3 芹菜素的改性研究  16-18
  1.5 木犀草素介绍  18-21
    1.5.1 木犀草素的结构及来源  18
    1.5.2 木犀草素的药理活性  18-19
    1.5.3 木犀草素的改性研究  19-21
  1.6 一氧化氮（NO）供体概述  21-30
    1.6.1 NO 简介  21-22
    1.6.2 NO 的生物学作用  22-24
    1.6.3 NO 供体简介  24-26
    1.6.4 NO 供体的应用  26-27
    1.6.5 NO 供体/药物拼合物  27-30
  1.7 论文的研究目的、意义及研究内容  30-31
第2章实验合成部分  31-52
  2.1 主要试剂和仪器  31
    2.1.1 主要试剂  31
    2.1.2 主要仪器  31
  2.2 芹菜素衍生物（A1-6）的合成路线  31-35
    2.2.1 O~7，O~4'-二乙氧羰基甲基芹菜素（2）的制备  32-33
    2.2.2 O~7，O~4＇-二羧甲基芹菜素（3）的制备  33
    2.2.3 O~7，O~4'-二溴烷氧羰基甲基芹菜素（4a，4b，4c）的制备  33-34
    2.2.4 O~7，O~4'-二硝氧烷氧羰基甲基芹菜素（A1，A3，A5）的制备  34
    2.2.5 O~7, O~4'-二烷氧羰基甲基芹菜素（A2，A4，A6）的制备  34-35
  2.3 木犀草素衍生物（La1-6）的合成路线  35-38
    2.3.1 O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（5）的制备  36
    2.3.2 O~7-溴代烷基-O3′, O~4′-亚乙基木犀草素（6a-c）和 O~7-烷基-O3′, O~4′-亚乙基木犀草素（La2，La4，La6）的制备  36-38
    2.3.3 O~7-硝氧烷基-O3′, O~4′-亚乙基木犀草素（La1，La3，La5）的制备  38
  2.4 木犀草素衍生物（Lb1-6）的合成路线  38-42
    2.4.1 O~7-乙氧羰基甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（7）的制备  39
    2.4.2 O~7-羧甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（8）的制备  39-40
    2.4.3 O~7-溴代烷氧羰基甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（9a，9b，9c）和 O~7-烷氧羰基甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（Lb2，Lb4，Lb6）的制备  40-41
    2.4.4 O~7-硝氧烷氧羰基甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（Lb1，Lb3，Lb5）的制备  41-42
  2.5 木犀草素衍生物（Lc1-6，Ld1-3）的合成路线  42-46
    2.5.1 O3′，O~4′-二苯亚甲基木犀草素（10）的制备  42-43
    2.5.2 O~7-溴代烷基-O3′，O~4′-二苯亚甲基木犀草素（11-13）的制备  43
    2.5.3 O~7-硝氧烷基-O3′，O~4′-二苯亚甲基木犀草素（Ld1-3）的制备  43-44
    2.5.4 O~7-硝氧烷基木犀草素（Lc1，Lc3，Lc5）的制备  44-45
    2.5.5 O~7-烷基木犀草素（Lc2，Lc4，Lc6）的制备  45-46
  2.6 木犀草素呋咱类 NO 供体衍生物（Le1-3）的合成路线  46-49
    2.6.1 3-羟甲基-4-苯基呋咱（15）的合成  46-47
    2.6.2 羟基苯甲醇（17a-17b）的合成  47
    2.6.3 3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物（18）的合成  47-48
    2.6.4 4-（4-苯基呋咱-3-）甲氧基苯甲醇（19a）和 3-（4-苯基呋咱-3-）甲氧基苯甲醇（19b）的合成  48
    2.6.5 O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸（4-苯基呋咱-3-）甲酯（Le1）和O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸[3-（4-苯基呋咱-3-）甲氧基]苯甲酯（Le2）和 O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸[4（-4-苯基呋咱-3-）甲氧基]苯甲酯（Le3）的合成  48-49
  2.7 结果与讨论  49-52
    2.7.1 O~7，O~4′-二硝氧烷氧羰基甲基芹菜素（A1，A3，A5）的制备  49
    2.7.2 O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（5）的制备  49-50
    2.7.3 O~7-溴代烷氧羰基甲基-O3′，O~4′-亚乙基木犀草素（9a，9b，9c）的制备  50
    2.7.4 O3′，O~4′-二苯亚甲基木犀草素（10）的制备  50
    2.7.5 O~7-硝氧烷基木犀草素（Lc1，Lc3，Lc5）的制备  50-51
    2.7.6 O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸（4-苯基呋咱-3-）甲酯（Le1）和O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸[3-（4-苯基呋咱-3-）甲氧基]苯甲酯（Le2）和 O3′，O~4′-亚乙基-O~7-木犀草素乙酸[4（-4-苯基呋咱-3-）甲氧基]苯甲酯（Le3）的制备  51-52
第3章 NO 供体型芹菜素和木犀草素衍生物体外抗糖尿病血管并发症研究  52-70
  3.1 一氧化氮供体型芹菜素和木犀草素衍生物体外 NO 释放测定  52-55
    3.1.1 实验方法  52
    3.1.2 NO 释放标准曲线的制作  52-53
    3.1.3 有机硝酸酯类衍生物 NO 的释放测定  53
    3.1.4 结果与讨论  53-55
  3.2 芹菜素和木犀草素衍生物体外抗 -葡萄糖苷酶活性研究  55-58
    3.2.1 大鼠小肠糖苷酶提取方法  55
    3.2.2 -葡萄糖苷酶活性测定  55-56
    3.2.3 用葡萄糖氧化酶试剂盒测定产生的葡萄糖量  56
    3.2.4 芹菜素和木犀草素衍生物体外抗 -葡萄糖苷酶活性结果与讨论  56-58
  3.3 芹菜素和木犀草素衍生物体外抑制醛糖还原酶（AR）活性研究  58-64
    3.3.1 溶液配制  58
    3.3.2 醛糖还原酶提取  58-59
    3.3.3 醛糖还原酶活性测定  59
    3.3.4 样品对醛糖还原酶活性抑制作用的检测  59-60
    3.3.5 样品对 AR 的抑制结果  60-64
  3.4 芹菜素和木犀草素衍生物的体外非酶糖基化形成抑制实验  64-67
    3.4.1 实验原理  64
    3.4.2 实验内容  64-66
    3.4.3 实验结果与讨论  66-67
  3.5 芹菜素和木犀草素衍生物的体外抗氧化活性测试  67-70
    3.5.1 芹菜素和木犀草素衍生物体外清除 ABTS 自由基的测试方案  67
    3.5.2 芹菜素和木犀草素衍生物体外清除 ABTS 自由基的结果与讨论  67-70
总结与展望  70-72
参考文献  72-80
致谢  80-81
附录A 仪器及测试条件和方法  81-82
附录B NO供体化合物  82-88
在校期间发表论文情况  88

一氧化氮供体型芹菜素和木犀草素衍生物抗糖尿病血管并发症的研究

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