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T、B淋巴细胞对急性胰腺炎的作用及其免疫治疗

作　者: 杨斌
导　师: 赵青川
学　校: 第四军医大学
专　业: 外科学
关键词: T淋巴细胞 B淋巴细胞调节性B细胞间充质干细胞重症急性胰腺炎免疫治疗
分类号: R576
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

随着重症医学的发展，近十年来重症急性胰腺炎（sever acute pancreatitis,SAP）患者在早期呼吸、循环和肾功衰竭支持治疗效果显著提高，但是死亡率并没有明显下降[1-3]。大多数人认为，重症急性胰腺炎免疫炎性细胞产生的众多炎性因子使远处器官损伤，出现循环、呼吸、泌尿和神经系统的严重损害。然而大多数急性胰腺炎患者可以阻止过度炎症反应的发生发展，使其表现为轻症胰腺炎具有自愈倾向[4,5]。但是为什么有20%的患者会发展为重症急性胰腺炎？虽然有多种假说试图解释这一现象，但其机制一直未明。目前越来越多的学者认为抗炎-抑炎平衡紊乱致使机体不足以拮抗过度的炎症反应是SAP发生的核心问题。淋巴细胞是重要的机体免疫应答细胞，分别介导体液免疫和细胞免疫。对维持机体抗炎-抑炎平衡状态起着重要的作用。然而淋巴细胞在急性胰腺炎的作用仍不十分清楚。因此进一步研究淋巴细胞在急性胰腺炎中的免疫调节功能可以更好地理解SAP发生发展。重症急性胰腺炎的治疗手段多是对症治疗，目前没有良好的治疗方法抑制过强的免疫反应，恢复免疫平衡，其疗效不尽如人意[2,6]。反应近年来间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)在免疫调节领域所取得的巨大进展，研究发现可以抑制过强的免疫[7]，为重症急性胰腺炎的免疫治疗提供了新的视角[8]。是否间充质干细胞可以作为免疫调节细胞，调节免疫平衡，抑制炎症级联反应，为重症急性胰腺炎治疗提供新的免疫治疗策略。【实验目的】1．研究T、B淋巴细胞对急性胰腺炎的作用；2．检测B细胞的亚群调节性B细胞(regulatory B cells,Bregs)在急性胰腺炎的功能；3．探讨脐带间充质干细胞（umbilicalcord mesenchymal stem cells,UCMSCs）通过免疫调节作用对重症急性胰腺炎大鼠模型的治疗效果及其机制。【材料方法】1．通过雨蛙素腹腔诱导不同淋巴细胞缺陷小鼠及其同系野生型急性胰腺炎小鼠模型；2．检测血清淀粉酶、干湿重和胰腺、肺组织病理变化评价胰腺炎损伤程度；3．利用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)技术检测血清中TNF-α和IFN-γ炎症因子表达水平；4．使用流式细胞技术比较轻重胰腺炎患者中Bregs的含量；5．分析急性胰腺炎小鼠模型和正常小鼠Bregs的含量和炎症水平变化关系；6．使用逆行胰胆管注射牛磺胆酸钠造重症急性胰腺炎大鼠模型；分别在诱导模型后0h，1h，6h，12h四个时间点经尾静脉注射UCMSCs的细胞悬液，以及造模1小时后给予20ml/kg，10ml/kg，1ml/kg，0.1ml/kg不同剂量的UCMSCs；7．通过检测死亡率，血清淀粉酶，腹水量，胰腺干湿重，及胰腺、肺组织病理变化观察评价UCMSCs注射时间和剂量与治疗效果之间关系。【结果】1．T、B细胞在小鼠急性胰腺炎的作用T细胞缺陷组和T、B细胞联合缺陷组与同系对照组相比血清淀粉酶、胰腺水肿、病理评分显著降低，血清炎症因子TNF-α和IFN-γ显著减少（P＜0.05）。B淋巴缺陷组与同系对照组相比血清淀粉酶、胰腺水肿、病理评分显著增高，血清炎症因子TNF-α和IFN-γ反而增加（P＜0.05）。T细胞缺陷组和T、B细胞联合缺陷组腺外器官肺组织损伤明显减轻，B细胞缺陷组与同系对照组肺组织损伤无明显差异（P＞0.05）2．Bregs在重症急性胰腺炎的变化重症急性胰腺炎患者Bregs含量显著低于轻症胰腺炎患者（P＜0.05）；胰腺炎小鼠模型Bregs的含量也显著低于正常小鼠模型并且Bregs的变化与血清促炎症因子负相关。3．脐带间充质干细胞治疗重症急性胰腺炎的治疗作用0h UCMSCs治疗组与SAP组相比：死亡率从58%降至10%，腹水量明显减少，血淀粉酶,炎症因子和干湿重也显著性降低。胰和肺组织病理损伤显著减轻（P＜0.05）；2、在诱导大鼠胰腺炎后不同时间点0h、1h、6h给予脐带间充质干细胞治疗均有明显的治疗作用，但效果逐渐减弱；3、20ml/kg，10ml/kg，1ml/kg给予脐带间充质干治疗，均有明显的治疗作用，但效果逐渐减弱（P＜0.05）。【结论】本研究证实了淋巴细胞是重要的参与急性胰腺炎促炎抗炎平衡紊乱，T细胞的主要作用是促进炎症反应。B淋巴细胞在急性胰腺炎炎症反应中有抑制作用，其机制可能是B淋巴细胞的亚型Bregs抑制过强的炎症反应。使用脐带间充质干细胞免疫治疗可明显降低SAP的损伤程度并且治疗效果具有时间依赖性和剂量依赖性。

T、B淋巴细胞对急性胰腺炎的作用及其免疫治疗

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