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基于药效物质基础的四磨汤口服液质量标准研究

作　者: 易跃能
导　师: 程泽能
学　校: 中南大学
专　业: 药物分析学
关键词: 药效物质基础四磨汤口服液血清化学成分 LC/MS 水提醇沉液部位芳香水部位槟榔碱柚皮苷新橙皮苷异柚皮苷去甲异波尔定质量控制木香枳壳槟榔乌药
分类号: R286
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

第一章概述本章概述了中药复方药效物质基础的研究发展概况、中药药效物质基础研究方法；中药质量标准的研究现状；四磨汤口服液临床应用情况、作用机制研究；四磨汤各单味药材的成分及其药理作用；以及本论文的立题依据和研究内容。本论文作为“973”项目的子课题,首次研究了四磨汤口服液口服后的体内入血成分及其他组织分布,首次对四磨汤口服液发挥胃肠动力作用的有效部位和有效成分进行了确证,建立了以指纹图谱与多个有效成分含量测定为主要控制项目的多指标质量标准。第二章四磨汤口服液血清化学成分研究背景中药血清药物化学(Serum Pharmacochemistry of TCM)是以中药口服给药后血清为样品,借鉴传统药物化学相似的研究方法,结合多种现代技术的综合应用,从血清中分离、鉴定移行成分,研究其药效相关性,确定中药药效物质基础并研究其体内过程。本章根据四磨汤口服液给药途径特点,借鉴血清药物化学研究方法,结合LC/MS分析技术,参照各单味药材化学成分研究报道,根据血清中化学成分与药理活性的相关性研究,基本明确了四磨汤口服液的药效物质基础。方法取30只雄性SD大鼠,随机分成6组,分别灌胃四磨汤口服液及各药材有效部位。各组动物分别给药三天,一天两次,于给药前收集大鼠空白尿液和血浆,给药期间收集给药后的大鼠尿液,于末次给药后腹主动脉取血于肝素抗凝的离心管中,分离血浆；另外取各实验组动物的肝、肾、心、脑和小肠组织,冷冻保存。分别处理含药血浆及组织样品,然后用LC/MS分析其生物样品的化学成分。结果四磨汤口服液口服吸收入血和组织分布的成分,主要包括生物碱类成分和黄酮类成分及其它成分共20个。其中在给药后大鼠血浆中找到的成分有：红橘素、川陈皮素、新枸橘素、新北美圣草苷、5-羟基-6,7,8,4’-四甲氧基黄酮、橘皮内酯、乌药醚内酯、前荷叶碱、牛心果碱；在给药后大鼠肝脏内找到的成分有：柚皮苷、橙皮苷、新枸橘素、新北美圣草苷、5-羟基-6,7,8,4’-四甲氧基黄酮、橘皮内酯、乌药醚内酯、前荷叶碱、牛心果碱；在给药后大鼠尿中除上述成分外,还发现了7-羟基香豆素、槟榔碱的学位论文">槟榔碱,表明这两种成分很可能代谢比较快。在给药后大鼠脑组织中发现了新枸橘苷、红橘素、川陈皮素、橘皮内酯、乌药醚内酯、牛心果碱；这些可能是四磨汤口服液通过调节脑肠肽来调节肠胃功能的物质基础。结论四磨汤口服液中主要入血成分为辛弗林、槟榔碱、5-羟基-6,7,8,4’-四甲氧基黄酮、前荷叶碱、去甲异波尔定、牛心果碱、7-羟基香豆素、新北美圣草苷、橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷、新枸橘苷、橘皮内酯、柚皮素、橙皮素、红橘素、川陈皮素、乌药醚内酯。第三章四磨汤口服液有效部位及有效成分验证研究背景中药复方制剂药效物质基础的研究是中药复方制剂质量标准研究的前提。本章采用小鼠碳末推动法,评价比较了四磨汤口服液有效部位、四磨汤口服液有效部位配比、四磨汤口服液血清成分的肠动力药效作用,以对四磨汤口服液有效成分进行确证。方法采用小鼠碳末推动法,评价和比较四磨汤口服液、四磨汤口服液不同有效部位不同配比、4种药材不同制备单元(水提醇沉液和芳香水)以及四磨汤口服液主要入血单体成分的促进正常小鼠肠动力的药效作用,进一步对四磨汤口服液的有效部位配比和有效成分进行确证。结果1.四磨汤水提醇沉液是四磨汤口服液发挥疗效的主要部位,芳香水部位具有辅助作用。2.水提醇沉有效部位和芳香水有效部位的最佳配比是50：50。3.可以明显促进正常小鼠肠动力的血清成分是：柚皮苷、新橙皮苷、去甲异波尔定、槟榔碱、异柚皮苷。结论四磨汤口服液的有效部位是其水提醇沉液部位,而芳香水部位发挥了辅助作用。槟榔碱、柚皮苷、新橙皮苷、异柚皮苷和去甲异波尔定是四磨汤口服液的主要有效成分。第四章四磨汤口服液及其单味药材质量标准研究研究背景四磨汤口服液现行的国家药品标准中,检查为制剂的常规检查,含量测定项仅有柚皮苷的含量测定,难以有效保证四磨汤口服液制剂的均一性、临床的有效性和质量的可控性。因此,建立多指标、以有效成分含量测定为基础的四磨汤口服液质量控制体系,是目前四磨汤口服液制剂亟待解决的首要问题。本文通过对四磨汤口服液制剂及各药材的薄层色谱研究、指纹图谱研究,以及柚皮苷、异柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、山梨酸钾、去甲异波尔定、槟榔碱、辛弗林的含量测定研究,建立多指标、以有效成分含量测定为基础的四磨汤口服液质量控制体系。方法1.采用HPLC指纹图谱结合薄层色谱法对四磨汤口服液中各单味药材进行鉴别,以建立四磨汤口服液及单味药材中定性检测方法。2.采用高效液相法测定四磨汤口服液及单味药材中各化学成分,作为定量检测方法的主要手段。3.采用HPLC指纹图谱结合聚类分析、主成分分析和多指标含量测定相结合的方法,对不同批次的四磨汤口服液的质量均一性进行分析和评价。结果1.修订后的木香药材薄层鉴别方法简便、快捷、斑点清晰、分离度好；新建立以柚皮苷和新橙皮苷为指标成分的枳壳药材的薄层鉴别方法,黄酮类成分斑点清晰、分离度好；修订的槟榔薄层色谱鉴别和新增加的乌药中去甲异波尔定成分的鉴别,方法简便、快捷、斑点清晰、分离度好、Rf值合适,能同时鉴别槟榔和乌药2味药材。2.建立了四磨汤口服液的HPLC指纹图谱。对26批样品指纹图谱进行分析,从中发现有20个特征指纹峰,并通过对照品比对法鉴定了其中的10个特征指纹峰,分别为柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、异柚皮苷、新北美圣草苷、红橘素、川陈皮素、去甲异波尔定、5-乙氧基甲基-2-甲酰基咪唑和山梨酸钾。新建立的高效液相法可同时测定四磨汤口服液中去甲异波尔定、异柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷和山梨酸钾的含量。指纹图谱相似度分析、主成分分析和聚类分析结果表明,来源于不同生产厂家的不同批次的四磨汤口服液样品具有较高的一致性,但对6个指标成分含量测定的分析结果表明,来源于不同生产厂家的产品存在着较大的差异。3.建立了采用高效强阳离子交换色谱法同时测定四磨汤口服液中辛弗林、槟榔碱和去甲异波尔定含量,测定方法在该色谱条件下,具有较好的精密度、稳定性、重复性和较高的回收率,符合药典的相关要求。4.采用指纹图谱结合指标性成分的含量测定的方法,明确了各单味药材的最佳产地和采收时间,保证四磨汤口服液投料药材质量的均一性。结论1.优化和修订后的TLC定性鉴别方法更加全面、科学、简便、省时、节约成本；2.本论文建立的指纹图谱结合多指标成分同时定量测定的方法为四磨汤口服液的质量均一性评价提供了有效的评价方法；3.建立的高效强阳离子交换色谱法同时测定四磨汤口服液中辛弗林、槟榔碱和去甲异波尔定含量测定方法简便、易行,可用于控制四磨汤口服液的质量；4.本论文的研究结果为四磨汤口服液建立完整质量控制体系打下了坚实的基础。

全文目录

摘要  4-10
ABSTRACT  10-17
符号说明  17-23
第一章概述  23-32
  1.1 中药复方制剂的物质基础研究概况  23-25
    1.1.1 中药复方制剂的物质基础的研究思路  23-24
    1.1.2 中药复方物质基础研究的主要方法  24-25
  1.2 中药复方制剂质量标准的研究现状  25-27
  1.3 四磨汤口服液研究概况  27-30
    1.3.1 四磨汤口服液临床应用情况  27-28
    1.3.2 四磨汤口服液作用机制研究  28
    1.3.3 四磨汤各单味药材的成分及其药理作用  28-30
  1.4 本课题研究内容简介  30-32
第二章四磨汤口服液血清化学成分研究  32-69
  1 材料  33-35
    1.1 仪器  33
    1.2 试剂与实验药品  33-34
    1.3 单味药材供试样品  34-35
    1.4 实验动物  35
  2 方法  35-39
    2.1 给药方案  35
    2.2 样品预处理方法  35-36
    2.3 LC-MS生物指纹图谱分析  36-39
  3 结果  39-63
    3.1 四磨汤口服液中枳壳所含成分的入血及组织分布研究  39-56
    3.2 四磨汤口服液中乌药所含成分的入血和组织分布的研究  56-62
    3.3 四磨汤中槟榔药材入血和组织分布的成分研究  62-63
  4 讨论及结论  63-69
    4.1 样品溶液的选取  63-64
    4.2 大鼠生物样品的取样  64
    4.3 样品预处理方法  64
    4.4 四磨汤口服液入血成分及其分布  64-69
第三章四磨汤口服液有效部位及有效成分的确证  69-85
  第一节四磨汤口服液单味药材有效部位肠动力促进作用研究  70-75
    1 材料  70
    2 方法  70-72
    3 结果  72-75
  第二节四磨汤口服液有效部位不同配比的肠动力促进作用比较  75-81
    1 材料  75
    2 方法  75-78
    3 结果  78-81
  第三节四磨汤口服液中主要入血成分肠动力促进作用研究  81-83
    1 材料  81
    2 方法  81-82
    3 结果  82-83
  讨论和结论  83-85
第四章四磨汤口服液及其单味药材质量标准研究  85-171
  第一节四磨汤口服液薄层色谱质量控制体系研究  86-97
    1 材料  86-87
    2 方法与结果  87-97
  第二节四磨汤口服液的高效液相色谱指纹图谱研究  97-108
    1 材料  97
    2 方法与结果  97-108
  第三节四磨汤口服液多指标含量测定方法研究  108-123
    1 材料  108-109
    2 方法与结果  109-123
  第四节四磨汤口服液中4种单味药材的质量评价研究  123-165
    1 木香药材质量评价研究  123-135
    2 乌药药材的质量评价研究  135-145
    3 槟榔药材的质量评价研究  145-147
    4 枳壳药材的质量评价研究  147-165
  讨论与结论  165-171
    1 四磨汤口服液薄层色谱质量控制体系研究  165-166
    2 四磨汤口服液的高效液相色谱指纹图谱研究  166-167
    3 四磨汤口服液多指标含量测定方法研究  167
    4 四磨汤口服液各单味药材质量分析  167-170
    5 小结  170-171
全文结论  171-174
参考文献  174-179
综述  179-211
  参考文献  201-211
研究成果  211-214
致谢  214-215
附件  215

基于药效物质基础的四磨汤口服液质量标准研究

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