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具有α-羟基侧链的内酯类天然产物及衍生物的合成与杀菌活性研究

作 者: 董宏波
导 师: 王明安
学 校: 中国农业大学
专 业: 农药学
关键词: 3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯 Muricatacin 6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯 全合成 结构修饰 杀菌活性
分类号: S482.2
类 型: 博士论文
年 份: 2014年
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内容摘要


以天然产物为先导化合物开发新农药具有容易降解、选择性高、对环境友好等优点,因此渐渐成为新型绿色农药研发的主要途径之一。(6R)-3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯是从蜜蜂寄生菌Ascosphaera apis的代谢产物以及西藏荜澄茄(Litsea cubeba)果实提取物中分离得到的具有广谱杀菌活性的天然产物,Muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯是从番荔枝科植物刺果番荔枝(Annona Muricata)以及传播疟疾和西尼罗河病毒的淡色库蚊Culex pipiens fatigans的卵块表面的分泌物中分离出的具有昆虫拒食和产卵引诱信息素功能的天然产物。本论文围绕它们的合成及生物活性开展了以下三部分工作。第一部分研究了两条以甲基庚烯酮和橙花醇为原料经4-6步反应全合成消旋和光活性3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯的路线,总收率在6.3%-32.9%之间。与此同时首次完成了天然产物3,7-二甲基-2,6-辛二烯内酯(a-09)与(E)-6,7-二羟基-3,7-二甲基-2-辛烯酸(a-05)的全合成。在此基础上,发展了先将烯烃环氧化、而后在樟脑磺酸的催化下羧酸与环氧基团发生分子内的SN2反应关环合成七元环内酯的新策略,得到含有α-羟基侧链的七元环内酯化合物共28个,其中首次通过Sharpless不对称双羟基化为关键步骤还合成了三对光活性异构体,它们的e.e.值在88.8%-95.4%,并通过Mosher酯和X-射线衍射方法确定了它们绝对构型。第二部分首次以商品化的炔酸和炔醇为原料,利用Shi不对称环氧化反应和Sharpless不对称双羟基化为关键步骤同时引入两个手性中心,通过6-11步反应分别以总收率16.5%-26.9%完成了天然产物Muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的四个光学纯异构体的全合成,并通过X-射线衍射方法确定了(-)-epi-Muricatacin的绝对构型。第三部分对合成的目标化合物进行了离体杀菌活性测定,结果表明部分化合物具有比天然产物更好的杀菌活性。如化合物d-06对棉花立枯菌、水稻纹枯菌、油菜菌核菌与黄瓜灰霉菌的ECso分别为10.684,3.693,5.094,0.455mg/L,化合物e-07对棉花立枯菌、水稻纹枯菌、小麦赤霉菌与辣椒疫霉菌的ECso分别为2.831,4.605,10.731,5.065mg/L。初步探讨了它们的结构-活性关系,发现当天然产物的烯丙位甲基被芳环取代后,化合物的杀菌活性得到显著的提高;Muricatacin的四个立体异构体中,(5R,6R)-Muricatacin,(5S,6S)-Muricatacin,(5R,6S)-Muricatacin,(5S,6R)-Muricatacin对水稻纹枯的抑制率分别为72.34%,65.23%,91.08%,84.78%,进一步精密毒力测定结果显示Muricatacin的四个异构体对水稻纹枯的EC50分别为8.818,16.665,4.602,5.253mg/L。

全文目录


摘要  3-4
Abstract  4-5
目录  5-7
第一章 文献综述  7-53
  1.1 七元环内酯的合成方法  8-11
    1.1.1 利用Baeyer-Villiger反应氧化环酮形成内酯  8-9
    1.1.2 金属催化反应  9-10
    1.1.3 利用酶催化方法合成  10
    1.1.4 利用烯烃复分解反应合成  10-11
    1.1.5 利用二醇的氧化反应形成内酯  11
  1.2 侧链具有α-羟基或羟基衍生物的α,β-不饱和内酯类天然产物的生物活性与合成方法  11-30
    1.2.1 侧链具有α-羟基或羟基衍生物的α,β不饱和内酯类天然产物及其生物活性  11-14
    1.2.2 利用分子内酯化反应构建内酯  14-21
    1.2.3 利用氧化反应构建内酯  21-25
    1.2.4 利用过渡金属催化的烯烃复分解反应构建内酯  25-30
  1.3 天然产物Muricataein的生物活性与全合成  30-43
    1.3.1 Muricatacin的生物活性  30-31
    1.3.2 用手性源的方法合成  31-39
    1.3.3 利用不对称催化反应合成  39-43
  1.4 6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的合成  43-53
    1.4.1 昆虫信息素6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的研究概况  43-44
    1.4.2 利用不对称催化的方法合成  44-48
    1.4.3 利用手性源的方法合成  48-53
第二章 立题依据  53-57
  2.1 立题依据  53-55
  2.2 逆合成分析  55-57
    2.2.1 (R)-3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯以及衍生物的逆合成分析  55
    2.2.2 Muricatacin与6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯四个异构体的逆合成分析  55-57
第三章 天然产物(R)-3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯的全合成及结构改造  57-116
  3.1 消旋和光活性3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯的全合成  57-70
    3.1.1 合成路线  57-58
    3.1.2 实验仪器与试剂  58-59
    3.1.3 实验过程  59-65
    3.1.4 结果与讨论  65-70
  3.2 不同取代的3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯结构类似物的合成  70-100
    3.2.1 合成路线  70-72
    3.2.2 实验仪器与试剂  72
    3.2.3 实验过程  72-89
    3.2.4 结果与讨论  89-100
  3.3 不同取代光活性3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯结构类似物的合成  100-112
    3.3.1 合成路线  101
    3.3.2 实验仪器与试剂  101
    3.3.3 实验过程  101-109
    3.3.4 结果与讨论  109-112
  3.4 生测实验与结果  112-116
    3.4.1 实验条件  112
    3.4.2 药剂配制  112
    3.4.3 实验方法  112
    3.4.4 实验结果  112-116
第四章 天然产物Muricatacin与6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的全合成  116-145
  4.1 合成路线  116-118
    4.1.1 Muricatacin的全合成路线一  116-117
    4.1.2 Muricatacin的全合成路线二  117
    4.1.3 6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的全合成路线一  117
    4.1.4 6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的全合成路线二  117-118
  4.2 实验仪器与试剂  118
    4.2.1 实验仪器  118
    4.2.2 实验试剂  118
  4.3 实验过程  118-133
    4.3.1 利用Shi不对称环氧化反应合成Muricatacin  118-122
    4.3.2 利用Sharpless AD反应合成Muricatacin  122-125
    4.3.3 利用利用Shi不对称环氧化反应合成6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯  125-128
    4.3.4 利用Sharpless AD反应合成6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯  128-133
  4.4 结果及讨论  133-143
    4.4.1 利用Shi不对称环氧化反应合成Muricatacin  133-136
    4.4.2 利用Sharpless AD反应合成Muricatacin  136-137
    4.4.3 利用Shi不对称环氧化反应合成6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯  137-138
    4.4.4 利用Sharpless AD反应合成6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯  138-140
    4.4.5 代表化合物的NMR图谱分析  140-143
  4.5 生测实验与结果  143-145
    4.5.1 实验条件  143
    4.5.2 药剂配制  143
    4.5.3 实验方法  143
    4.5.4 实验结果  143-145
第五章 结论  145-147
参考文献  147-160
附图  160-255
致谢  255-256
个人简介  256

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中图分类: > 农业科学 > 植物保护 > 农药防治(化学防治) > 各种农药 > 杀菌剂
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