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对羟基苯乙醇合成工艺研究

作 者: 何丽蓉
导 师: 张未星
学 校: 浙江大学
专 业: 工业催化
关键词: 对羟基苯乙醇 合成工艺 一锅法 硝化反应 重氮化水解 动力学
分类号: TQ243.4
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
下 载: 24次
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内容摘要


美托洛尔是近年来治疗心血管疾病的首选药,其关键中间体对羟基苯乙醇合成工艺研究日益受到重视。本文首先在经典的“六步法”工艺路线基础上,对对羟基苯乙醇的合成工艺进行改进和优化,工艺条件如下:1.在合成乙酸苯乙酯的过程中,采用了高效催化剂,以醋酐为酯化剂,首次选择二氯乙烷代替芳香烃作为苯乙醇酯化反应的溶剂,摩尔收率为94.3%。2.首次采用二氯乙烷溶剂法进行乙酸苯乙酯的硝化反应,提高了对/邻位硝基化合物比例,大大减少了发烟硝酸、浓硫酸的用量。在反应温度为—5。C,保温时间为1h,n(发烟硝酸):n(乙酸苯乙酯)=1.15:1时,对硝基苯乙醇摩尔收率达到80.1%。3.水解还原反应采用相同的溶剂体系,实现了水解还原一锅法对氨基苯乙醇的合成,大大简化了工艺,提高了反应总收率。还原反应选择价格低廉的FeCl3为水合肼还原对硝基苯乙醇的催化剂,其反应收率达到91.2%。4.首次选择甲基异丁基甲酮溶剂体系,以硫酸铜为催化剂,实现了重氮化水解一锅法对羟基苯乙醇的合成,大大减少了浓硫酸和催化剂硫酸铜的用量。采用有机溶剂萃取体系套用法,使该反应摩尔收率提高到90.6%。产品结构经熔点、GC-MS确证,产品HPLC纯度为99.70%。5.以苯乙醇为原料,通过酯化、硝化、水解、还原、重氮化水解六步反应,对羟基苯乙醇的总摩尔收率达到60.2%,远高于文献值24.0%。其次,本文对对羟基苯乙酸甲酯化、KBH4-ZnCl2体系还原法合成对羟基苯乙醇工艺进行了改进和优化,酯化反应摩尔收率为89.5%,还原反应摩尔收率为75.3%,产品HPLC纯度仅为96.11%。比较两种对羟基苯乙醇合成路线优缺点,苯乙醇合成法工艺具有很大工业化应用价值。最后,本文研究了二氯乙烷溶剂中混酸硝化乙酸苯乙酯的动力学过程,建立了硝化反应一级动力学模型,获得了不同温度下,乙酸苯乙酯、硝基乙酸苯乙酯浓度变化方程,推导出表观反应速率常数k。硝化反应表观活化能为115.43kJ.mol-1,表观指前因子1nA为45.4547S-1。

全文目录


致谢  4-5
摘要  5-6
ABSTRACT  6-8
目录  8-11
1 绪论  11-29
  1.1 引言  11-13
    1.1.1 心血管疾病的现状  11
    1.1.2 心血管药物市场分析  11-12
    1.1.3 心血管药物研发现状  12-13
  1.2 β受体阻滞剂-美托洛尔  13-17
    1.2.1 β受体阻滞剂  13-14
    1.2.2 美托洛尔简介  14
    1.2.3 美托洛尔合成路线综述  14-17
    1.2.4 小结  17
  1.3 对羟基苯乙醇简介  17-19
  1.4 对羟基苯乙醇合成路线综述  19-27
    1.4.1 发酵法  19-20
    1.4.2 苯乙胺合成法  20-21
    1.4.3 苯乙醇合成法  21-22
    1.4.4 苯酚合成法  22
    1.4.5 对溴苯酚合成法  22-23
    1.4.6 还原法  23-25
    1.4.7 对位取代的硝基苯合成法  25-26
    1.4.8 以醛为中间体的合成法  26-27
  1.5 本论文的研究背景和研究内容  27-29
2 对氨基苯乙醇的合成  29-50
  2.1 引言  29
  2.2 反应机理  29-31
    2.2.1 酯化反应机理  29-30
    2.2.2 硝化反应机理  30-31
    2.2.3 水解反应机理  31
    2.2.4 还原反应机理  31
  2.3 实验部分  31-41
    2.3.1 实验试剂与仪器  31-33
    2.3.2 实验操作过程  33-36
    2.3.3 产品分析  36-41
  2.4 实验结果与讨论  41-49
    2.4.1 酯化反应溶剂体系的选择  41-42
    2.4.2 醋酸酐用量对酯化反应的影响  42
    2.4.3 二氯乙烷用量对酯化反应的影响  42-43
    2.4.4 温度对酯化反应的影响  43-44
    2.4.5 底酸对硝化反应的影响  44
    2.4.6 溶剂法中反应温度对硝化产物的影响  44-45
    2.4.7 溶剂法中发烟硝酸量对硝化反应的影响  45
    2.4.8 醇解时间对反应的影响  45-46
    2.4.9 酸浓度及甲醇加料方式对醇解反应的影响  46
    2.4.10 催化剂用量对还原反应的影响  46-47
    2.4.11 水合肼用量对还原反应的影响  47-48
    2.4.12 反应时间对还原反应的影响  48-49
  2.5 本章小结  49-50
3 对羟基苯乙醇的合成  50-63
  3.1 引言  50
  3.2 重氮化水解反应机理  50-52
  3.3 实验部分  52-55
    3.3.1 实验操作过程  52-53
    3.3.2 产品分析  53-55
  3.4 实验结果与讨论  55-61
    3.4.1 亚硝酸钠对反应的影响  55-56
    3.4.2 无机酸的选择及摩尔量的确定  56-57
    3.4.3 硫酸浓度对反应的影响  57-58
    3.4.4 重氮水解反应溶剂体系的选择  58-59
    3.4.5 催化剂硫酸铜对反应的影响  59
    3.4.6 水解温度对反应的影响  59-60
    3.4.7 反应体系的套用  60-61
  3.5 本章小结  61-63
4 酯还原法  63-75
  4.1 引言  63
  4.2 反应机理  63-64
    4.2.1 酯化反应机理  63-64
    4.2.2 KBH_4-ZnCl_2还原反应机理  64
  4.3 实验部分  64-68
    4.3.1 实验操作过程  64-65
    4.3.2 产品分析  65-68
  4.4 实验结果与讨论  68-74
    4.4.1 加料方式及原料配比对酯化反应的影响  69-70
    4.4.2 浓硫酸用量对酯化反应的影响  70-71
    4.4.3 ZnCl_2对还原反应的影响  71
    4.4.4 硼氢化钾用量对还原反应的影响  71-72
    4.4.5 温度对还原反应的影响  72-73
    4.4.6 反应时间对还原反应的影响  73
    4.4.7 溶剂的回收利用  73
    4.4.8 两种对羟基苯乙醇合成法的比较  73-74
  4.5 本章小结  74-75
5 硝化反应动力学研究  75-86
  5.1 引言  75
  5.2 硝化反应动力学方程的建立  75-76
  5.3 实验部分  76-79
    5.3.1 硝基乙酸苯乙酯标样的制备  77
    5.3.2 线性关系的测定试验  77-79
    5.3.3 硝化反应过程研究  79
  5.4 实验结果与讨论  79-85
    5.4.1 乙酸苯乙酯浓度变化  79-80
    5.4.2 硝基乙酸苯乙酯浓度变化  80-81
    5.4.3 反应温度对硝基化合物对/邻位比例的影响  81-82
    5.4.4 表观反应速率常数k的推导  82-83
    5.4.5 表观活化能和表观指前因子的推导  83-85
  5.5 本章小结  85-86
6 结论与展望  86-89
  6.1 本文结论  86-87
  6.2 本论文的主要创新成果  87
  6.3 本论文存在的不足和展望  87-89
参考文献  89-94
附录  94-98
作者简介  98

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