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PCDH17,一个新的甲基化调控的胃肠肿瘤抑癌基因

作 者: 隋新兵
导 师: 何超
学 校: 浙江大学
专 业: 肿瘤学
关键词: PCDH17 肿瘤抑癌基因 甲基化 细胞凋亡 自噬
分类号: R735.2
类 型: 博士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


在世界范围内,胃肠道肿瘤是人类最常见且最主要的导致癌症死亡的恶性肿瘤之一。近年来,肿瘤抑癌基因的表观遗传调控失调被认为是肿瘤发生与发展的重要机制。目的:我们发现了Cadherin超家族中的一个新的肿瘤抑癌基因PCDH17,该基因在胃肠道肿瘤中启动子被甲基化,因此我们希望通过相关实验进一步验证该基因的功能并阐明其与胃肠道肿瘤发生和发展的可能机制。方法:通过MSP(methylation-specific PCR)和BGS (bisulfite genome sequencing)检测PCDH17的甲基化状态;通过半定量RT-PCR和免疫组化检测正常组织和肿瘤组织中PCDH17的表达水平;通过体外转染,获得稳定表达PCDH17的胃癌和大肠癌细胞株,观察体外PCDH17对细胞表型的影响,包括细胞的增殖能力和细胞的迁移能力等,并通过建立裸鼠皮下种植模型进一步观察体内PCDH17对肿瘤细胞生长的影响。结果:PCDH17在大多数肿瘤细胞和肿瘤组织中表达沉默或降低,而且在这些表达沉默或降低的肿瘤细胞和肿瘤组织中PCDH17均被检测到高度甲基化,但在胃肠道正常粘膜组织中PCDH17却未被检测到甲基化的发生。PCDH17蛋白在胃肠道正常粘膜组织中呈高表达(正常胃粘膜组织中高表达率:100%;正常肠粘膜组织中高表达率:90%),而在大部分胃肠肿瘤组织中出现表达缺失(仅16.7%的胃癌样本显示低表达;16%的肠癌样本显示低表达)。PCDH17蛋白的表达与结直肠癌的低分期(P=0.027)和较少的淋巴结转移(P=0.039)显著相关。细胞株转染PCDH17后,通过体内外实验发现PCDH17能抑制肿瘤细胞的生长、促进肿瘤细胞的凋亡、诱导肿瘤细胞出现白噬现象。结论:PCDH17是一个新的肿瘤抑癌基因,其在胃肠道肿瘤中表达沉默或降低。PCDH17甲基化在胃肠道肿瘤中是一个经常发生的、肿瘤特异的分子事件,甲基化的PCDH17具有作为一个肿瘤标志物用于胃肠道肿瘤的早期诊断和风险评估的潜能。肿瘤细胞转入PCDH17后,PCDH17呈现较强的抗细胞增殖作用,并能促进肿瘤细胞的凋亡和促使肿瘤细胞自噬的发生

全文目录


致谢  5-6
中文摘要  6-8
Abstract  8-10
缩略语及中英文对照  10-13
1 引言  13-17
2 材料与方法  17-42
3 技术路线  42-43
4 结果  43-72
5 讨论  72-75
6 结论  75-76
参考文献  76-80
综述  80-95
  参考文献  88-95
作者简历及在学习期间所取得的科研成果  95-96

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 胃肿瘤
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