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OC暴露及ACE基因多态性与女性脑卒中发病风险的关联研究

作　者: 李慧乔
导　师: 李瑛
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 脑卒中血管紧张素转化酶基因多态性 Meta分析口服避孕药联合作用
分类号: R743.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

口服避孕药（oral contraceptives, OC）是世界范围内广泛使用的避孕措施之一。目前，全球女性使用OC的比例约占所有避孕措施的8.8%，列第三位。我国虽仅为1.5%，但由于人口基数大，与其他国家相比，绝对使用人数很庞大。OC自19世纪60年代上市以来，就有可增加妇女患心血管疾病风险的报道，脑卒中是其中之一。脑卒中是全球死亡率排名第三的疾病，而所有脑卒中只有一小部分是由脑出血引起的，而其余的88%都是梗塞型脑卒中。脑卒中是一种由多种因素共同作用的疾病，影响因素主要有高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、肥胖、种族、家族史、遗传易感性以及OC等。OC与脑卒中发病的关联早已被广泛研究。之前有流行病学研究发现，有高血压、吸烟和头痛的妇女同时服用OC会增加发生脑血管事件的风险。然而，现在认为OC是脑血管事件的独立危险因素，尤其对于35岁以上的妇女。三篇独立的Meta分析总结了近30年来的相关研究，结果显示OC使用者发生脑卒中的风险要比不使用者增加2倍。而多项研究结果显示，对不同的人群进行研究，结果往往也是不同的。WHO通过对多个国家与地区的人群进行研究发现，OC轻微增加亚洲人群出血型脑卒中的危险性，但与欧美人群出血型脑卒中发病风险的关联并不具有显著性差异。这与Thorogood的研究是一致的：该研究并未发现现用OC与英国人群出血型脑卒中的发病风险显著关联。而本课题组之前的研究也发现中国汉族女性服用OC会增加发生出血型脑卒中的风险。除了环境因素之外，遗传易感性也是脑卒中发病的重要因子，有研究表明血管病变与很多候选基因有关如ACE基因。有报道显示，D等位基因可能与小血管性梗塞型脑卒中、颈动脉内膜中层厚度和脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）有关。ACE是RAS中的一种限速酶，并参与血管重构和动脉粥样硬化过程。ACE基因位于17q，在16内含子中存在插入/缺失（I/D）多态性。本次研究首先采用Meta分析的方法，对ACE基因多态性与脑卒中发病风险之间的关系进行综合分析，在此基础上，基于中国汉族女性人群，采用病例-对照的方法研究OC暴露、遗传易感性与女性脑卒中发病风险的关系，为指导安全使用OC和开展女性脑卒中病因研究及其防治提供科学依据。第一部分ACE I/D位点基因多态性与脑卒中发病风险的Meta分析脑卒中是一种由环境因素和遗传因素共同作用的多因子疾病，已经确定的危险因素，比如：高血压、吸烟等因素，估计只能占到血管性疾病危险度的50%。因此，寻找新的危险因素相当重要，从而用于危险预测和减少危险事件的发生。ACE是RAS系统中一个关键酶，在体液平衡中起重要作用。循环系统以及组织中的ACE活性可能受基因的调控。ACE基因位于17q23，在其非编码区存在一个插入/缺失（I/D）多态性，而携带D等位基因的个体血清ACE活性要高于携带I等位基因的个体。多项研究已经报道D基因于脑血管疾病之间存在或不存在关联，但是结果一直存在争议。这些研究要么研究的人群不同，要么样本量太小。本次研究通过对相关文献进行Meta分析来对ACE I/D基因多态性与脑卒中发病风险之间的关系进行一次综合评价。[目的]利用已有文献对ACE I/D基因多态性与脑卒中不同亚型之间的关系进行综合评价。[方法]检索EMBASE，MEDLINE数据库中截止2011年12月公开发表的I/D基因多态性与脑卒中的相关文献，按照制定的纳入标准筛选，最终确定30篇文献，并运用RevMen5.0软件对其中的数据应用随机效应模型或固定效应模型进行综合的定量分析。[结果]1. I/D基因多态性与脑卒中及其亚型发病风险的Meta分析研究结果显示，I/D基因多态性与脑卒中发病风险显著关联（OR=1.21;95%CI:1.04-1.40）。按脑卒中分型进行分层分析发现，ID/DD基因型显著增加梗塞型脑卒中发病风险（OR=1.25;95%CI:1.11-1.42），但与出血型脑卒中关联不具统计学意义（OR=1.10;95%CI:0.70-1.74）。2. I/D基因多态性与各个亚型脑卒中发病风险的分层分析按地区分层分析发现，ID/DD基因型显著增加亚洲出血型脑卒中（OR=1.76;95%CI:1.38-2.24）和梗塞型脑卒中（OR=1.37;95%CI:1.12-1.69）发病风险；欧美人群中显著增加梗塞型脑卒中（OR=1.13;95%CI:1.00-1.28）发病风险，而与出血型脑卒中（OR=0.66;95%CI:0.34-1.27）的关联无统计学意义。[结论]研究结果表明，ID/DD基因型显著升高亚洲人群脑卒中发病风险。第二部分OC暴露、ACE基因多态性与女性脑卒中发病风险的关联研究自从OC于1960年上市以来，其是否增加心脑血管疾病风险就一直倍广泛关注。脑卒中的发病机制非常复杂，是多基因和环境因素共同作用而引起的复杂性状疾病。目前已知肾素血管紧张素系统（Renin-angiotensin system, RAS）在调节机体血容量，水盐平衡以及血管收缩中起着重要的作用。最近的研究表明，RAS中血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ, AngⅡ）在调节脑内血流中起着重要作用，可能是通过增加氧自由基，降低一氧化氮（Nitric oxide, NO）的产生，导致平滑肌细胞增生、前列腺素（Prostaglandin, PG）释放以及血管渗透性增加等，造成血管损伤。而OC的成分雌激素可以激活RAS系统，升高AngⅡ的水平，进而导致脑卒中发病风险升高。因此，本研究讨论了OC暴露、ACE基因多态性及其联合作用与中国女性脑卒中的发病风险的关系。[目的]研究OC暴露、ACE基因多态性以及二者联合作用与中国女性脑卒中发病风险的关系。[方法]本次研究采用病例-对照研究的方法。课题组于1997年7月至2009年6月，在江苏太仓、如东两地区已经建立的女性心血管疾病报告系统中收集明确诊断的女性脑卒中新发病例共453例，同时按年龄（±3岁）和地区匹配，分别为每例脑卒中病例选取一例同期医院对照以及一例健康邻里对照，共919例。选取功能性单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNPs），采用普通PCR（I/D位点）和Tagman（A-240T位点）低通量的检测方法检测其基因型。[结果]1. OC暴露与脑卒中发病风险的关联分析服用OC女性脑卒中发病风险明显升高（OR=1.31;95%CI:1.01-1.71），且出血型脑卒中发病风险升高达到显著性水平（OR=1.83;95%CI,1.25-2.66）；女性患脑卒中的风险随OC累积使用时间增加而升高（趋势性检验P<0.0001），呈现明显的剂量效应关系。累积使用OC20年以上的女性脑卒中发病风险显著高于未使用OC女性（OR=2.07;95%CI:1.30-3.29）。2. OC暴露与脑卒中发病风险的分层分析以年龄、地区、BMI、高血压和高脂血症等因素作为分层因素，结果显示：OC增加年龄<55岁妇女发生脑卒中的风险（OR=3.13;95%CI:1.74-5.65），服用OC同时患有高血压将增加发生出血型脑卒中的发病风险（OR=1.80;95%CI:1.18-2.75）。3. ACE基因多态性与脑卒中发病风险的关联分析ACE基因I/D位点ID/DD基因型（OR=1.94;95%CI:1.43-2.65）和A-240T位点TA/TT基因型（OR=1.46;95%CI:1.11-1.91）显著增加女性脑卒中发病风险；亚型分析发现：I/D位点与出血型（OR=2.37;95%CI:1.46-3.84）和梗塞型脑卒中（OR=1.94;95%CI:1.36-2.76）发病风险显著相关，而A-240T位点只与梗塞型脑卒中（OR=1.64;95%CI:1.18-2.26）相关，与出血型脑卒中（OR=1.33;95%CI:0.91-1.96）的关联不具有统计学意义。4. OC暴露和ACE基因多态性联合作用分析与未服用OC且不携带D等位基因的妇女相比，服用OC同时携带I/D位点D等位基因的妇女增加发生出血型脑卒中的风险（OR=4.59;95%CI:2.21-9.51）和梗塞型脑卒中的风险（OR=2.08;95%CI:1.28-3.39）；而同时携带A-240T位点T等位基因增加出血型脑卒中发病风险（OR=2.50;95%CI:1.42-4.38）和梗塞型脑卒中风险（OR=1.81;95%CI:1.15-2.86）。[结论]服用OC会显著增加中国女性脑卒中的发病风险，尤其是出血型脑卒中的发病风险。ACE基因多态性与中国女性脑卒中各个亚型发病有关，且OC与ACE基因多态性之间的联合作用会增加女性脑卒中的发病风险。

全文目录

摘要  5-10
Abstract  10-16
前言  16-19
第一部分  19-31
  前言  19-20
  材料和方法  20-21
  结果  21-28
  讨论  28-30
  小结  30-31
第二部分  31-50
  前言  31-32
  对象与方法  32-39
  结果  39-46
  讨论  46-49
  小结  49-50
参考文献  50-57
综述  57-73
  参考文献  67-73
附录  73-75
  附录一论文缩写词汇表  73-74
  附录二：攻读学位期间发表文章情况  74-75
致谢  75

OC暴露及ACE基因多态性与女性脑卒中发病风险的关联研究

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