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乳腺癌转移生物标志物及中药干预作用的初步研究

作　者: 高杰
导　师: 李建荣
学　校: 中国中医科学院
专　业: 中西医结合基础
关键词: 乳腺癌转移模型 生物标志物 E-钙粘蛋白 基质金属蛋白酶 糖类抗原153
分类号: R737.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


乳腺癌是一种严重危害妇女身心健康的常见恶性肿瘤,已成为西方发达国家女性肿瘤发病率的首位,远处转移是乳腺癌患者死亡的最主要原因,通常晚期乳腺癌的五年生存率仅为20%,目前对乳腺癌转移的治疗一直没有明显的突破,故提高判断乳腺癌复发转移的准确性,早期防治乳腺癌转移已经成为当务之急,中药以多靶点治疗、全面干预、毒副作用相对少等优势在控制乳腺癌远处转移方面占有不可替代的地位。乳腺癌转移标志物是评价肿瘤转移潜力的重要依据,现有的传统转移标志物对判断乳腺癌预后的灵敏度和特异性还有待提高,有资料显示依靠这些标志物对乳腺癌做出判断后,仍有50%左右患者会出现复发及转移。生物标志物具有检测客观、敏感性高等一直是肿瘤研究的热点,目前对于乳腺癌转移的特异性生物标志物还有待进一步研究,但肿瘤转移过程大体分为粘附、降解、迁移和新生血管的形成4个阶段,其中肿瘤细胞之间解粘附是转移的第一个环节,被认为是转移的早期事件。蛋白酶是转移的主要靶标,细胞外基地膜降解是转移的关键环节,并以此为靶标的肿瘤治疗方案已经应用于临床监测和治疗乳腺癌及其转移,寻找乳腺癌转移的不同时期生物标志物,可望早期判断乳腺癌是否复发及转移,防治乳腺癌的远处转移,同时以生物标志物作为指标评价药物抗乳腺癌转移的潜力有助于揭示中药多靶点抑制肿瘤转移的作用特点。因此本研究采用原位移植方法建立小鼠乳腺癌4T1自发转移模型,在接种肿瘤后不同转移时期用western法检测原发灶和转移灶(肺和淋巴结)中相关生物标志物表达的变化,用放免法检测血清学指标的变化,采用生化和组织学的同步检查对结果进行验证,同时以临床有效中药复方“抗癌工号”为模型药物,观察其对所研究标志乳腺癌转移的生物标记物的影响,为抗乳腺癌转移药物筛选提供有参考价值的实验依据。1目的探讨乳腺癌转移不同时期不同部位时生物标志物表达的变化,完善乳腺癌转移的评价方法,为实现临床前靶向性抗乳腺癌转移的中药筛选奠定基础。2方法建立小鼠乳腺癌4T1自发性转移模型,于肿瘤接种后不同时间点用western法检测各组动物正常乳腺、肿瘤、肺、淋巴结组织中E-钙粘蛋白(E-CD),基质金属蛋白酶9(MMP-9),雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)的表达情况；用放免法检测各组动物血清雌二醇,孕激素,糖类抗原153(CA153)的水平。3结果3.1乳腺癌转移的相关生物标志物研究与对照组比较,肿瘤接种21d后,模型组动物血清CA153未见明显改变；肿瘤接种35d后,模型组动物肺组织中E-CD表达降低,阳性药CTX组动物肺组织中E-CD表达较模型组明显增高,模型组动物肺和淋巴结组织中MMP-9水平升高；随着造模时间延长,肿瘤接种42d后,模型组肺组织中E-CD水平持续降低,模型组肺和淋巴结组织中MMP-9水平持续升高,MMP-9在转移灶肺组织表达高于原发灶。3.2中药对乳腺癌转移干预作用的研究与模型组比较,给药2W后,中药复方5.67g·kg-1剂量和CTX组动物瘤体积明显下降(分别为P<0.05和P<0.01)；给药4W后,中药复方组荷瘤动物去瘤体重有增高趋势,但无显著性差异。11.33g·kg-1剂量和CTX组动物肺结节数明显减少(P<0.05),11.33g·kg-1剂量组动物血清孕激素水平较模型组明显升高(P<0.05),中药复方组肺组织中E-钙粘蛋白表达明显增加,CTX组动物肺和淋巴结组织中MMP-9表达较模型组下降,中药复方低剂量组肺组织中MMP-9表达下降。4结论1)E-钙粘蛋白表达下降与乳腺癌模型肺转移有一定的相关性,是否可作为乳腺癌转移的早期预测指标尚有待进一步研究。2)MMP-9表达增高与乳腺癌模型肺和淋巴结转移相关,是否可作为乳腺癌转移的早期预测指标尚有待进一步研究。3)中药复方“抗癌工号”可抑制乳腺癌早期肿瘤生长,促进动物血清孕激素分泌和提高肺组织中E-钙粘蛋白和金属蛋白酶9的表达,结果可有效减少乳腺癌模型的远处转移灶数量。

全文目录


目录  4-5
中文摘要  5-8
Abstract  8-13
英文縮略词表  13-14
第一部分 乳腺癌转移的生物标志物研究  14-32
  一 材料  14-17
  二 方法  17-21
  三 结果  21-27
  四 小结与讨论  27-32
第二部分 中药对乳腺癌转移干预作用的研究  32-41
  一 材料  32-33
  二 方法  33-35
  三 结果  35-40
  四 小结与讨论  40-41
结论  41-42
参考文献  42-45
综述一 乳腺癌远处转移小鼠模型的研究进展  45-52
  参考文献  49-52
综述二 乳腺癌转移生物标志物的研究进展  52-71
  参考文献  62-71
致谢  71-72
个人简历  72

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 乳腺肿瘤
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