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造血干细胞移植过程中ADAMTS13活性与抑制物的检测及其临床意义-75例外周T细胞淋巴瘤患者的预后与相关因素分析

作　者: 朱倩
导　师: 韩悦
学　校: 苏州大学
专　业: 血液病学
关键词: 造血干细胞移植（HSCT） ADAMTS13抑制物血栓外周T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植预后因素总体生存率
分类号: R554.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的:使用荧光共振能量转移试验（FRET-VWF73）的方法，对造血干细胞移植（HSCT）患者移植预处理前及预处理后的ADAMTS13活性及其抑制物进行检测。探讨ADAM-TS13活性减低的原因，评估ADAMTS13的活性及抑制物在移植过程中的意义。方法:(1)移植病例：取自2010年09月至2011年09月间我院行HSCT的血液系统疾病患者共113例（男66例，女47例），中位年龄32（18～57）岁。按疾病诊断分：急性髓细胞性白血病（AML）39例，急性淋巴细胞性白血病（ALL）24例，慢性髓细胞性白血病（CML）16例，急性杂合细胞性白血病（AHL）4例，淋巴瘤13例，其他17例。按移植类型分：自体移植16例、异基因移植97例（同胞全相合异基因移植48例、无关供体全相合异基因移植30例、单倍体异基因移植10例，脐血干细胞移植9例）。预处理根据移植类型分别采取改良BUCY，TBI+CY，BEAM等方案。(2)使用FRETS-VWF73荧光底物检测的方法检测113例移植病人预处理前后ADAMTS13的活性。(3)检测其中83例病人ADAMTS13抑制物的含量：将待测血浆56℃环境中灭活1h，然后取灭活后的血浆与正常人混合血浆混匀后于25℃条件下孵育2h。利用FRETS-VWF73荧光底物检测的方法对孵育后血浆的ADAMTS13活性进行检测。(4)统计分析：数据采用均数±标准差表示，组间均数比较采用方差分析，两样本平均值的比较采用t检验，率的比较采用卡方（X2）检验，以P<0.05为差异有统计学意义，选用Logistic回归模型分析相关性，采用的统计学软件为SPSS17.0。结果：(1)经FRETS-VWF73检测，113例造血干细胞移植患者2个时期（移植预处理前及预处理后）的ADAMTS13活性平均值分别为（45.1±30.6）%、（38.3±26.3）%均较正常对照减低（P<0.05），预处理结束后ADAMTS13活性均值较预处理前减低（F=13.08，P=0.0004）。活性减低在预处理前30%以内的有31例（27.4%），减低范围在30-60%的27例（23.9%），60%以上的患者有9例（8.0%）。113例患者中，8例患者后期发生了包括VOD、TMA、肺栓塞等在内的血栓并发症，ADAMTS13活性在预处理前后的平均值分别为（77.6±71.1）%、（41.6±39.5）%，差异有统计学意义（F=6.07,P=0.0432），3例患者在移植预处理结束后ADAMTS13活性减低超过预处理前的60%，占血栓组37.5%，该比例较非血栓组（9.0%）有差异（X2=10.2458， P=0.0014）。 Logistic回归分析表明，造血干细胞预处理后ADAMTS13活性下降超过预处理前60%，后期发生血栓的风险是对照组的9.903倍（P=0.0065, OR=9.903,95%CI:1.899～51.644），预处理过程中采用BUCY方案可以增加ADAMTS13活性减低的风险（P=0.001, OR=6.516,95%CI:2.054～20.673）。(2)使用FRETS-VWF73检测其中83例病人的ADAMTS13抑制物含量，经预处理后45例患者ADAMTS13活性减低，活性减低在预处理前20%以内的患者有15例，其中检测到ADAMTS13抑制物的病人有9例（9/15，60%）；减低范围20%-40%的病人16例,，11例病人（11/16，68.8%）可以检测到ADAMTS13抑制物的；减低范围40%以上的患者14人，可以检测到ADAMTS13抑制物的病人11例（11/14，78.6%），活性减低范围在20%-40%之间的与减低范围40%以上的抑制物检测病人相比，差异没有明显的统计意义（P=0.55）。Logistic回归分析表明，预处理后ADAMTS13活性减低与抑制物之间是无显著相关的性（P=0.530）。结论：(1)FRETS-VWF73荧光试验可将血浆中ADAMTS13活性进行定量，经检测后表明，造血干细胞移植预处理前ADAMTS13平均活性水平都要低于正常人，而在移植预处理后干细胞回输前ADAMTS13平均活性水平较预处理前低，以活性减低在60%内的为主，预处理后ADAMTS13活性减低与BUCY方案的使用有关。（2）血栓并发症患者预处理后ADAMTS13活性减低较非血栓组明显，下降幅度超60%是后期发生血栓并发症的危险因素。（3）预处理后活性减低的部分病人可以检测到ADAMTS13的抑制物，但是与预处理后ADAMTS13活性减低无显著相关性。背景:外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性恶性淋巴瘤，预后比较差，回顾性研究75例PTCL病人的临床病理特点与预后因素。方法:收集我们中心2004年4月~2011年11月初诊的75例PTCL病人。组织病理类型主要包括：外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)（n=37，49.3%），NK/T细胞淋巴瘤(n=25，33.3%)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(n=11，14.7%)及血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)(n=2,2.7%)。按照Ann Arbor分期(AASS)PTCL患者分为4期（具体分型情况如表1）：I~II期22例，III~IV期53例，伴有B组症状的患者55例，另外还有一些临床病理指标，主要包括乳酸脱氢酶水平、骨髓受到侵犯，β2微球蛋白及Ki-67水平。治疗前对患者进行IPI系统评分，IPI指数主要包括5个危险因素：年龄、分期、血清LDH浓度、体力状况以及结外累及部位，此外PIT指数是目前国际上使用的新的评估预后的指数，主要包括：年龄、分期、血清LDH水平、体力状况及骨髓受侵犯的情况，0~2分68例，3~4分7例。诱导方案主要包括CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）或CHOP样方案，hyper CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）, DHAP(顺铂，阿糖胞苷，地塞米松), SMILE (地塞米松，甲氨蝶呤，异环磷酰胺，依托泊苷及左旋门冬酰胺酶)或者其他二线方案。其中有16位病人在诱导化疗之后接受自体造血干细胞移植。结果：75例患者中，3年总体生存率为49%，单因素分析发现，老年患者，骨髓受累，乳酸脱氢酶及β2-微球蛋白高表达预后较差，另外ALK+ALCL患者的预后优于其他类型，3年的总体生存率为100%。多因素分析发现年龄及骨髓受累是影响PTCL患者长期生存的独立危险因素。46例患者接受CHOP或类似CHOP的方案化疗，预后比接受非CHOP方案的患者较差，另外，化疗后接受自体造血干细胞移植可以明显提高患者的长期生存率。结论：IPI及PIT模型可以预测中国PTCL患者的长期生存率。年龄及骨髓受累是影响PTCL长期预后的独立因素。CHOP或CHOP样方案并不能明显改善患者的长期生存，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植可以明显改善患者的长期生存。

全文目录

中文摘要  4-8
Abstracts  8-13
引言  13-21
  参考文献  17-21
第一部分造血干细胞移植过程中 ADAMTS13 活性与抑制物的检测及其临床意义  21-32
  病例和方法  21-24
  结果  24-27
  讨论  27-30
  参考文献  30-32
第二部分 75 例外周 T 细胞淋巴瘤患者的预后与相关因素分析  32-47
  对象及方法  33-34
  结果  34-41
  讨论  41-44
  参考文献  44-47
综述  47-55
  参考文献  52-55
英文缩略词对照表  55-57
攻读学位期间公开发表的文章与会议发言  57-58
致谢  58-60

造血干细胞移植过程中ADAMTS13活性与抑制物的检测及其临床意义-75例外周T细胞淋巴瘤患者的预后与相关因素分析

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