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南沙参多糖分散片的制备工艺和质量标准研究

作 者: 冯泽岸
导 师: 梁莉
学 校: 兰州大学
专 业: 药剂学
关键词: 南沙参多糖 分散片 正交试验 稳定性 急性毒性 急性肝损伤 四氯化碳 D-氨基半乳糖 保护作用
分类号: R285.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


南沙参多糖是从桔梗科植物轮叶沙参Adenophora tetraphylla (thunb.) Fisch或沙参A. stricta Miq的干燥根中提取出的多糖组分,由于其广泛的药理作用,极具开发前景,但目前并没有相关的市售制剂,在使用上受到一定的限制。本课题组基于前期研究的基础,以南沙参多糖为原料,辅以现代药剂学辅料,采用速释技术,通过处方筛选和工艺研究,研制了南沙参多糖分散片,使得南沙参多糖能被快速崩解而释放,快速起效,更加充分发挥药效,提高药物的生物利用度,为进一步研究开发中药创新药物奠定基础。本研究首先采用水提醇沉法提取分离南沙参多糖,以葡萄糖为对照品建立标准曲线,采用蒽酮-硫酸法和苯酚-硫酸法,利用紫外分光光度计测定多糖含量,来建立南沙参多糖含量的测定方法,并对两种方法进行比较。结果表明:蒽酮-硫酸法测定出的南沙参多糖含量为16.37%,加样回收率为101.1%,RSD为2.1%;苯酚-硫酸法测定出的南沙参多糖含量为15.26%,加样回收率为99.9%,RSD为1.8%。两种方法操作简单,精密度高、重复性好,均可用于南沙参多糖含量的测定。为研制南沙参多糖分散片,我们通过对原辅料粉体学性质的考察选择南沙参多糖分散片的制备工艺,单因素筛选和正交试验法优选南沙参多糖分散片的处方。结果显示:采用粉末直接压片法制备南沙参多糖分散片,工艺简便,重现性好。优选出的处方为:南沙参多糖粉30%、磷酸氢钙43%、交联聚乙烯吡咯烷酮15%、聚乙二醇400010%、微粉硅胶1%、硬脂酸镁1%。实验表明该分散片崩解时限小于60s,分散均匀性较好,15min溶出度大于85%。参考2010年版中国药典二部分散片的有关规定,对南沙参多糖分散片的质量标准进行研究,包括制剂的外观、性状、鉴别、重量差异、分散均匀性及体外溶出度的检查等。南沙参多糖分散片为灰白色片剂,每片含南沙参多糖应不少于111mg,15min的溶出度应不小于85%。其制备工艺合理可行,符合2010年版中国药典分散片项下的相关技术要求的规定,并且经济适用,建立的质量标准基本能对其质量进行全面可靠的控制,为临床用药提供了质量保障。初步稳定性实验结果表明:原料药南沙参多糖对湿度敏感,经铝塑包装后的南沙参多糖分散片加速试验及长期稳定性试验结果表明,与0月相比较,制剂未发生明显变化。为客观评价南沙参多糖分散片的急性毒性,我们不仅对南沙参多糖分散片的急性毒性进行研究,还以灌胃和腹腔注射两种给药途径对原料药南沙参多糖的急性毒性进行研究。以小鼠为对象,预试验采用一日一次及一日三次给药法估测受试药物急性毒性,正式试验采用最大给药量试验灌胃南沙参多糖分散片及南沙参多糖,最大耐受量试验腹腔注射南沙参多糖,观察并记录小鼠急性中毒症状。14天后所有小鼠均存活,最大给药量试验结果表明:小鼠灌胃南沙参多糖分散片和南沙参多糖总剂量分别为208g生药每kg体重和555g生药每kg体重,相当于南沙参临床用量的120倍和320倍;最大耐受量试验结果表明:小鼠腹腔注射南沙参多糖的总剂量为65.2g生药每kg体重,相当于南沙参临床用量的38倍。南沙参多糖分散片及南沙参多糖急性毒性很低,较为安全。为评价南沙参多糖分散片对急性肝损伤保护作用,我们以小鼠为实验对象,采用四氯化碳(CC14)和D-氨基半乳糖(D-Gal)复制小鼠急性肝损伤模型,观察南沙参多糖分散片对小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性和肝脏组织中总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性、丙二醛(MDA)含量及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性的影响。光镜下观察小鼠肝脏组织病理形态学改变。结果表明:南沙参多糖分散片可显著降低急性肝损伤小鼠血清中ALT、AST活性和肝组织中MDA含量,提高肝组织中T-SOD和GSH-Px活性;同时,HE染色结果显示:南沙参多糖分散片能明显减轻急性肝损伤小鼠肝脏的病理损伤。研究表明南沙参多糖分散片对CC14和D-Gal所致小鼠急性肝损伤具有保护作用,其护肝作用机理可能与南沙参多糖分散片增加肝细胞内T-SOD和GSH-Px活性,对抗自由基引起的膜脂质过氧化,从而降低细胞膜的损伤程度,促进肝细胞的再生和修复有关。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-13
第一章 前言  13-21
  1.1 研究目的、意义和研究内容  13-14
    1.1.1 研究目的、意义  13-14
    1.1.2 研究内容  14
  1.2 南沙参多糖的药理作用研究概况  14-17
    1.2.1 对辐射损伤的防护作用  14-15
    1.2.2 对抗遗传损伤的作用  15
    1.2.3 对衰老的抵抗作用  15-16
    1.2.4 对肺癌小鼠自由基的清除作用  16
    1.2.5 改善东莨菪碱致大鼠学习记忆障碍  16
    1.2.6 对肝脏损伤的保护作用  16-17
  1.3 中药分散片研究概况  17-21
    1.3.1 中药分散片的特点  17
    1.3.2 中药分散片的制备  17-19
    1.3.3 多糖分散片  19-20
    1.3.4 中药分散片存在的问题及展望  20-21
第二章 南沙参多糖的提取及其含量测定方法的建立及比较  21-29
  引言  21
  2.1 仪器与试剂  21
  2.2 南沙参多糖的提取、精制及定性检查  21-22
    2.2.1 提取和精制  21-22
    2.2.2 多糖的定性检查  22
  2.3 试液的制备  22-23
    2.3.1 标准品溶液  22
    2.3.2 系列标准溶液  22
    2.3.3 供试品溶液  22
    2.3.4 蒽酮-硫酸显色液的制备  22
    2.3.5 5%苯酚溶液的配制  22-23
  2.4 蒽酮-硫酸法  23-24
    2.4.1 最大吸收波长的选择  23
    2.4.2 显色条件的优化  23
    2.4.3 标准曲线的制备  23
    2.4.4 精密度  23-24
    2.4.5 重复性  24
    2.4.6 稳定性  24
    2.4.7 加样回收率  24
  2.5 苯酚-硫酸法  24-26
    2.5.1 测定波长的选择  24-25
    2.5.2 显色条件的优化  25
    2.5.3 标准曲线的制备  25
    2.5.4 精密度  25
    2.5.5 重复性  25-26
    2.5.6 稳定性  26
    2.5.7 加样回收率  26
  2.6 多糖含量测定  26-27
  2.7 本章小结  27-29
第三章 南沙参多糖分散片的研制  29-39
  引言  29
  3.1 仪器与材料  29
  3.2 原辅料粉体学性质及引湿性考察  29-31
  3.3 单因素筛选  31-35
    3.3.1 填充剂的选择  31-32
    3.3.2 崩解剂的选择  32
    3.3.3 助悬剂PEG4000的选择  32-33
    3.3.4 助流剂及润滑剂的选择  33-34
    3.3.5 片剂硬度的选择  34-35
  3.4 正交试验  35-37
  3.5 南沙参多糖分散片处方工艺的确定  37
  3.6 验证实验  37-38
  3.7 重现性实验  38
  3.8 本章小结  38-39
第四章 南沙参多糖分散片质量标准的建立及稳定性实验  39-50
  引言  39
  4.1 仪器与材料  39
  4.2 质量标准的建立  39-43
    4.2.1 性状  39
    4.2.2 鉴别  39-40
    4.2.3 含量测定  40-41
    4.2.4 溶出度  41-42
    4.2.5 重量差异  42-43
    4.2.6 崩解时限  43
    4.2.7 脆碎度  43
    4.2.8 分散均匀性  43
    4.2.9 规格  43
    4.2.10 用法用量  43
    4.2.11 贮藏  43
    4.2.12 有效期  43
  4.3 初步稳定性实验  43-49
    4.3.1 原料药南沙参多糖的稳定性实验  44-46
    4.3.2 南沙参多糖分散片的稳定性实验  46-49
  4.4 本章小结  49-50
第五章 南沙参多糖及其分散片的急性毒性研究  50-56
  引言  50
  5.1 材料  50
    5.1.1 受试药品  50
    5.1.2 实验动物  50
  5.2 小鼠灌胃南沙参多糖分散片及南沙参多糖预试验  50-51
    5.2.1 一日一次给药  50-51
    5.2.2 一日三次给药  51
  5.3 小鼠腹腔注射南沙参多糖预试验  51-52
    5.3.1 一日一次给药  51
    5.3.2 一日三次给药  51-52
  5.4 正式试验  52-54
    5.4.1 最大给药量试验  52
    5.4.2 最大耐受量试验  52
    5.4.3 实验观察  52
    5.4.4 结果  52-54
  5.5 本章小结  54-56
第六章 南沙参多糖分散片对CCl_4及D-Gal致小鼠急性肝损伤的保护作用  56-65
  引言  56
  6.1 材料  56-57
    6.1.1 受试药品  56
    6.1.2 实验动物  56-57
  6.2 南沙参多糖分散片对CCl_4致小鼠急性肝损伤的保护作用  57-60
    6.2.1 小鼠CC1_4肝损伤模型的建立及生化指标的测定  57
    6.2.2 肝组织病理形态学观察  57
    6.2.3 统计方法  57
    6.2.4 RPDTS对小鼠CCl_4急性肝损伤的保护作用结果  57-60
  6.3 南沙参多糖分散片对D-Gal致小鼠急性肝损伤的保护作用  60-63
    6.3.1 小鼠D-Gal肝损伤模型的建立及生化指标的测定  60
    6.3.2 肝组织病理形态学观察  60
    6.3.3 统计方法  60
    6.3.4 RPDTS对小鼠D-Gal急性肝损伤的保护作用结果  60-63
  6.4 本章小结  63-65
结论  65-66
参考文献  66-69
在学期间的研究成果  69-70
致谢  70

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学 > 中药实验药理
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