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阿司匹林和盐酸雷尼替丁包衣颗粒的压缩成形性及稳定性研究

作　者: 王晓燕
导　师: 崔福德；砂田久一
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 阿司匹林 盐酸雷尼替丁 配伍反应 底喷流化床 粉末包衣 预备造粒包衣 压缩成形性
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


复方制剂因其活性成分的协同作用或毒副作用的相互拮抗，在临床治疗上发挥着重要的作用。但是，有时活性成分间或活性成分和辅料间的配伍反应，也成为妨碍复方制剂发展的阻力，特别是在复方片剂的发展中这种矛盾显得更为突出。阿司匹林是一种常用的复方成分，由于它自身的水解性以及在其分子结构中存在着一个活性较高的乙酰基，阿司匹林和很多药物存在配伍反应；而且阿司匹林在复方制剂中的含量往往较高，和某些药物配伍使用时含量悬殊，所以药物的含量均匀性也是一个不得不考虑的问题。水溶性药物盐酸雷尼替丁极易吸湿变色，其造粒和包衣操作存在一定的难度。通过试验证明阿司匹林和盐酸雷尼替丁之间存在着配合变化。因此本文选择以上两药作为模型药物，利用新型底喷流化床，分别对两种模型药物进行原料药粉末包衣或预备造粒包衣，并通过对两药压缩成型性的研究，用压缩性存在差异的两种药物颗粒制备片剂，探索一条改善配伍问题的新途径。 本文首先对模型药物阿司匹林和盐酸雷尼替丁的基础物化性质和初步的稳定性进行了考察。利用Carr’s流动指数评价药物粉末的流动性，阿斯匹林和盐酸雷尼替丁原料药的得分分别为58和56，流动性都很差。通过初步稳定性考察了解到阿司匹林的稳定性主要受pH值和高湿的影响，而盐酸雷尼替丁对光照和高湿不稳定，并在此基础上对几种常用辅料对模型药物稳定性的影响进行了考察，所选用的几种常用辅料除乳糖外在pH方面对阿司匹林的影响不大，而淀粉和微晶纤维素由于吸湿性比较强都不利于盐酸雷尼替丁的稳定性。在差示热分析(DSC)中，两药以不同比例混合时的峰形和峰位都发生了很大变化，证明所选的两种模型药物之间存在着配合变化。 阿司匹林在不加任何填充剂的情况下，以HPMC作为膜材，实施粉末包衣工艺。首先只改变流化空气流量和雾化空气流量，发现流化空气流量对产品的收率和粒径影响很大，而对产品粒子的外观，硬度和压缩性则不如雾化空气流量的影响明显。研究表明，雾化空气流量越大，制备的产品粒子的外观越圆整，粒子强度越大，越难于压缩。在此基础上，固定流化空气流量和雾化空气流量，选择投料量、粘合剂浓度、粘合剂用量以及喷雾速度作为可控因素，以产品收率、平均粒径、休止角和阿司匹林的降解率作为特性值，利用人工智能网络(ANN)进行了工艺的进一步优化，通过三维分析图和平面等高线图系统描述了可控因素对特性值的影响，并通过平面等高线图的叠加，筛选出优化区域。在此优化区域内选择一点作为优化条件即：投料量650g，HPMC的浓度5％，粘合剂用量1000mL，喷液速度为7.5g/min。利用此优化条件制备包衣颗粒，所得颗粒收率达92％，平均粒径180μm，休止角34°，阿司匹林的降解率在0.1％以下。并且对其所压制片剂的抗张强度进行了考察，结果摘要表明该颗粒具有良好的压缩成型性。 由于盐酸雷尼替丁极易溶解于水，因此选择Eudragit Eloo的乙醇一水混合溶剂系统作为粉末包衣的膜材。由于盐酸雷尼替丁原料药中存在大量的微粉(<100 pm)，只有当包衣增重达20%时，微粉的量才有大幅度的减少。基于这种情况，又对盐酸雷尼替丁实施了预备造粒后包衣的工艺。用3.5%的HPC一L的无水乙醇溶液作粘合剂，对盐酸雷尼替丁一乳糖(6:1)混合物进行预备造粒。经过预备造粒后，粒度分布有了显著的改善。对预备造粒颗粒实施了Aquacoat水分散体包衣和Eudragit Eloo的有机溶剂包衣，其中在水分散体包衣中为了调节溶出速度分别选择了以HPMC和甘露醇调节药物的溶出。在使用含有HPMC的水分散体包衣时，包衣过程中出现了粒子间的粘连现象，而使用含有甘露醇的Aquacoat水分散体和有机溶剂包衣时，包衣过程都可顺利进行。而且利用压缩曲线，改良川北方程，Heckel方程和应力缓和实验进一步比较了原料药粉末直接包衣和预备造粒包衣两种工艺之间以及Aquacoat水分散体和Eudragit Eloo两种膜材之间对颗粒的压缩性带来的影响。通过对压缩曲线的分析可以了解到原料粉末直接包衣颗粒(E cP)，同其他三种颗粒(预备造粒颗粒PG，水分散体包衣颗粒ACPG，有机溶剂包衣颗粒ECPG)相比，在相同压力下压缩，上冲的位移最短，说明ECP颗粒具有较高的硬度不易压缩。而通过对改良川北方程中常数1服1和llKZ的解析，ECP颗粒的1服l的值比较大，说明它具有良好的流动填充性;而通过对Heckel方程中常数1瓜的解析，了解到四种颗粒屈服应力的大小，其中ECPG颗粒的屈服应力最小说明了它比其他三种颗粒具有良好的塑性变形性。在应力缓和试验中，应力缓和的快慢顺序按照ECPG，PG，ACPG的顺序排列，也表明在这三种颗粒中ECPG颗粒不但具有较高的硬度而且还具有一定的塑性变形性。进而对四种颗粒压缩制得的片剂的抗张强度进行考察，ECP和ECPG颗粒制备的片剂具有较高的抗张强度，说明Eudragit Eloo作膜材时，颗粒硬度高而且塑性较好;而Aq，acoat作膜材时，由于衣膜中含有大量的甘露醇结晶使颗粒硬度增加但同时脆性也增加。 通过以上对阿司匹林颗粒和盐酸雷尼替丁颗粒的考察，利用两种颗粒在压缩性上的差异，制备骨架型片剂

全文目录


中文摘要  9-13
英文摘要  13-17
前言  17-33
第一章 模型药物理化性质的研究  33-51
  1 仪器与试剂  33
  2 阿司匹林和盐酸雷尼替丁基础物性的考察  33-47
    2.1 分子结构，分子量，熔点及水溶性  33
    2.2 阿司匹林和盐酸雷尼替丁的粉体学性质  33-38
      2.2.1 外观结构观察  34
      2.2.2 粒度分布考察和比表面积的测定  34
      2.2.3 用Carr's流动性指数评价阿司匹林和盐酸雷尼替丁原料药流动性  34-35
      2.2.4 结果和讨论  35-38
    2.3 阿司匹林和盐酸雷尼替丁的初步稳定性考察  38-47
      2.3.1 阿司匹林的稳定性考察  38-43
      2.3.2 盐酸雷尼替丁的稳定性考察  43-47
  3 阿司匹林和盐酸雷尼替丁交互作用的考察  47-49
    3.1 差示热分析  47-48
    3.2 含量测定比较  48-49
  参考文献  49-51
第二章 阿司匹林的粉末包衣工艺及参数优化  51-83
  1 仪器与试剂  51
  2 分析方法的建立  51
  3 阿司匹林包衣颗粒的制备  51-80
    3.1 流化空气流量和雾化空气流量对包衣颗粒物性的影响  51-66
      3.1.1 包衣液的配制  51-52
      3.1.2 包衣条件  52
      3.1.3 对粒子收率的考察  52
      3.1.4 对包衣颗粒粒径的考察  52-53
      3.1.5 对粒子外观的考察  53
      3.1.6 对粒子强度的考察  53-54
      3.1.7 对粒子压缩性的考察  54
      3.1.8 片剂抗张强度的测定  54
      3.1.9 结果和讨论  54-66
    3.2 利用人工智能网络对其他工艺参数的优化  66-80
      3.2.1 关于人工智能网络  66-68
      3.2.2 ANN对阿司匹林粉末包衣工艺的优化  68-72
      3.2.3 优化粒子和优化前原料药粒子的物化性质考察  72-73
      3.2.4 ANN对各个操作参数的优化结果  73-77
      3.2.5 优化区间的确定  77-78
      3.2.6 优化粒子与原料药粒子物化性质的比较  78-80
  4 本章小结  80
  参考文献  80-83
第三章 盐酸雷尼替丁包衣工艺的研究以及不同包衣工艺对颗粒压缩性的影响  83-117
  1 仪器与试剂  83
  2 分析方法的确立  83-84
  3 盐酸雷尼替丁原料粉末的有机溶剂直接包衣  84-89
    3.1 原料药及不溶性包衣添加剂粒度分布测定  84
    3.2 包衣液的配制  84
    3.3 包衣操作条件  84
    3.4 不同包衣增重量对产品粒子粒度分布的影响  84
    3.5 不同包衣增重量对产品粒子药物含量的影响  84
    3.6 原料药粉末包衣粒子的表面和内部观察  84-85
    3.7 原料药粉末包衣对颗粒溶出的影响  85
    3.8 结果和讨论  85-89
      3.8.1 原料药粉末和不溶性包衣添加剂的粒度测定  85-86
      3.8.2 包衣操作条件的确立  86
      3.8.3 不同包衣增重量对粒径分布的影响  86-87
      3.8.4 不同包衣增重量对药物含量的影响  87-88
      3.8.5 包衣颗粒的溶出  88
      3.8.6 包衣颗粒的表面和切面观察  88-89
  4 盐酸雷尼替丁的预备造粒包衣  89-103
    4.1 芯粒子的制备  89-91
      4.1.1 预备造粒稀释剂的筛选  89-90
      4.1.2 粘合剂的选择  90
      4.1.3 原料药和预备造粒物粒度分布考察  90
      4.1.4 原料药和预备造粒物产品外观观察  90
      4.1.5 粒子中药物含量测定  90-91
    4.2 芯粒子的包衣  91-92
      4.2.1 水分散体包衣  91-92
      4.2.2 有机溶剂包衣  92
    4.3 结果和讨论  92-103
      4.3.1 预备造粒稀释剂的筛选  92-93
      4.3.2 粘合剂浓度和喷雾速度的影响  93-95
      4.3.3 原料和预备造粒产品粒度分布比较  95-96
      4.3.4 原料和预备造粒产品的外观观察  96
      4.3.5 预备造粒物中药物含量分布  96-97
      4.3.6 水分散体包衣时，增塑剂和溶出调节剂用量对成膜性的影响  97-98
      4.3.7 不同包衣处方对产品粒子理化性质影响  98-101
      4.3.8 预备造粒物的有机溶剂包衣  101-102
      4.3.9 包衣颗粒的溶出  102-103
  5 包衣粒子的压缩性评价  103-114
    5.1 不同颗粒的粉体性质考察  103-104
      5.1.1 流动性评价及真密度测定  103-104
      5.1.2 粒度分布测定  104
      5.1.3 粒子硬度考察  104
    5.2 包衣颗粒的压缩性考察  104
      5.2.1 压缩机空白压缩时，上、下冲变形性测定  104
      5.2.2 压缩条件的设定  104
      5.2.3 粒子的压缩  104
      5.2.4 应力释放试验  104
      5.2.5 片剂的抗张强度测定  104
    5.3 结果和讨论  104-114
      5.3.1 不同粒子的流动性和真密度  104-105
      5.3.2 不同颗粒的粒度分布  105-106
      5.3.3 粒子的强度测定  106-107
      5.3.4 不同粒子的压缩性  107-114
  6 本章小结  114
  参考文献  114-117
第四章 利用不同压缩特性改善存在交互作用成分的片剂的稳定性  117-135
  1 仪器与试剂  117
  2 分析方法的建立  117-119
    2.1 色谱条件  117-118
    2.2 标准曲线的建立  118-119
    2.3 阿司匹林和盐酸雷尼替丁的分离度  119
    2.4 分析方法的确证  119
  3 片剂的制备  119-129
    3.1 处方设计的基本思路  119-120
    3.2 片剂的制备工艺  120-122
      3.2.1 片剂制备的思路  120
      3.2.2 阿司匹林和盐酸雷尼替丁包衣颗粒的筛选  120
      3.2.3 压缩压力的选择  120-121
      3.2.4 辅料及辅料用量的选择  121-122
      3.2.5 片剂处方的确定  122
      3.2.6 混合工艺的考察  122
    3.3 结果和讨论  122-129
      3.3.1 包衣颗粒的筛选  122-123
      3.3.2 压片压力的选择  123-124
      3.3.3 辅料及其用量的筛选  124-127
      3.3.4 混合均一性  127-129
  4 片剂的物性评价  129-133
    4.1 片剂的制备  129
    4.2 片剂的物性考察  129-130
      4.2.1 片剂的孔隙率和抗张强度  129-130
      4.2.2 片剂的含量均一性  130
      4.2.3 片剂溶出的测定  130
      4.2.4 片剂的稳定性考察  130
    4.3 结果和讨论  130-133
      4.3.1 片剂的孔隙率和抗张强度  130-131
      4.3.2 片剂的含量均一性  131-132
      4.3.3 片剂的溶出  132
      4.3.4 片剂的稳定性  132-133
  参考文献  133-135
全文结论  135-137
致谢  137-139
攻读学位期间发表论文情况  139

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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