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慢性肾脏病及其并发症的治疗

作　者: 谢迪
导　师: 侯凡凡；张训
学　校: 南方医科大学
专　业: 内科学
关键词: 冠状动脉支架植入术轻中度慢性肾功能不全冠状动脉血运重建长期疗效蛋白尿慢性肾功能不全肾素血管紧张素系统抑制剂肾脏终点
分类号: R692.5
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

第一篇轻中度慢性肾功能不全对冠脉动脉支架植入术长期心血管预后的影响前言心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是影响慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者预后的重要因素。CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%～51%。终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)是发生CVD的高危因素,ESRD病人的CVD发生率较同龄一般人群高5～8倍,且自轻中度慢性肾功能不全开始CVD发生危险即已明显增高。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)是一种采用经皮穿刺技术送入球囊导管或其它相关器械,解除冠状动脉狭窄或阻塞,重建冠状动脉血流的技术。自1977年经皮冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)首次运用于临床以来,PTCA已成治疗冠心病的重要方法。然而ESRD患者PTCA术后的临床疗效却明显劣于肾功能正常人群,并容易发生再狭窄,即使在轻中度慢性肾功能不全患者中也如此。几项在普通人群开展的大型临床试验证实,与单纯冠状动脉球囊扩张术相比,球囊扩张术后植入支架可以减少冠状动脉再狭窄及不良事件发生率。然而这些临床试验都将慢性肾功能不全患者排除在外,因此冠状动脉支架植入术对该类人群的疗效未得到充分评估。早年的一些研究报道冠状动脉支架植入术并不能有效改善ESRD患者的临床预后,与肾功能正常组相比,ESRD患者手术干预的病变血管需再次接受血运重建手术的比率明显增加。但对于轻中度慢性肾功能不全患者冠状动脉支架植入术后不良事件和再狭窄率是否会增加,目前意见尚未统一。部分研究者认为轻中度慢性肾功能不全患者术后再狭窄率与肾功能正常组相近,但这些研究的观察时间均短(9-12个月),其他研究者发现其接受PCI后死亡率和心血管不良事件均显著增加,无论有无植入支架。目前对轻中度慢性肾功能不全对心血管预后的长期影响(>3年)的报告较少。CKD进展时肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)进行性降低,旦低于60ml/min/1.73m2,意味着肾功能已丧失50%以上,此阶段肾功能不全的各种症状和并发症开始凸显,CVD的发生风险及发生率增加。因此,通常将GFR<60ml/min/1.73m2作为分析CKD与CVD相关关系的界值。本研究旨在评价CKD3期(eGFR 30-59ml/min/1.73m2)对冠状动脉支架植入术长期(5年)心血管预后的影响。材料和方法研究对象从南方医院数据库筛选出所有1996年1月1日至2004年12月31日期间在心血管内科接受选择性冠状动脉支架植入术并获血管造影成功的病例(血管造影成功定义为病变部位经治疗后至少有一处管腔明显扩大,狭窄改善程度>20%,管腔残余狭窄<50%),以下患者被剔除：已接受透析治疗或肾移植术(n=12)；PCI之前发生了急性肾衰竭(血清肌酐较基线值升高1mg/dl[n=6];PCI术前30天内未检测血清肌酐(n=35)；未在我院随访或随访过程中脱失(n=45)；发生心肌梗死(myocardial infarction, MI)后24小时内进行PCI或术前发生休克(n=65)；心脏瓣膜疾病、先天性心脏病、阻塞性或限制性心肌病、导管插入后无法看清冠状动脉结构(n=5)。最终602例患者纳入研究。肾功能评价MDRD公式已被证实能较血清肌酐更准确地反映肾功能,因此本研究采用MDRD简易公式估算患者的GFR。MDRD简易公式：186x(血清肌酐)-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。代入公式的血清肌酐为PCI术前最后1次测定值。根据估算GFR(estimated glomerular filtration rate, eGFR)将研究对象分为两组：第1组(n=442)：术前eGFR≥60ml/min/1.73m2第2组(n=160)：术前eGFR 30～59 ml/min/1.73m2 (CKD3期)冠状动脉造影和介入治疗手术采用股动脉或桡动脉入路,术中静脉注射肝素和阿司匹林抗凝。术后患者口服氯吡咯雷(75mg／日)或噻氯匹啶(500mg／日)至少4周,并长期口服阿司匹林(200mg／日)。纳入研究的602例患者中,540例(术前eGFR 30～59 ml/min/1.73m2组149例,术前eGFR≥60ml/min/1.73m2组391例)植入金属裸支架,62例(术前eGFR 30～59 ml/min/1.73m2组11例,术前eGFR≥60ml/min/1.73m2组51例)植入药物洗脱支架。患者在研究期间若接受了≥2次冠状动脉支架植入术,则将首次接受手术时的资料设为基线数据。依据修订后的美国心脏学会和美国心脏协会(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA)指南对首次PCI时的冠状动脉病变严重程度进行判定。操作成功定义为获造影成功的同时住院期间未发生死亡、急性MI、需接受急诊冠状动脉旁路移植术(coronary bypass grafting, CABG)。随访术后5年的随访资料通过电话或门诊随访的方式进行收集,术后6个月及1年时分别随访1次,之后每年1次。记录主要心血管不良事件(major adversecardiac event, MACE)的发生情况。MACE包括：首次PCI后需再次行冠状动脉血运重建术(PCI或CABG)、全因死亡、非致死性MI。MI定义为：典型持续性胸痛伴肌酸激酶和肌酸激酶同工酶升高超过2倍或心电图出现典型Q波表现。所有不良事件通过追查病历进行确认。随访过程中再次出现冠状动脉缺血症状和／体征(心绞痛、MI)的患者接受再次冠状动脉造影检查,并判定狭窄类别。靶病变再狭窄(target lesion restenosis,TLR)定义为基线时已治疗的病变部位再次发生狭窄,狭窄程度≥管腔直径的50%。新发狭窄(de novo stenosis)定义为在支架植入部位以外的部位发生狭窄,狭窄程度≥管腔直径的50%。如冠状动脉造影检查发现管腔狭窄>70%,或管腔狭窄>50%同时应激实验阳性,或患者出现冠状动脉缺血临床症状时行再次血运重建术。统计学分析文中采用回顾性队列研究,所涉及肾功能、血压等计量资料采用均数±标准差(x+SD)表示,计数资料如各组高血压发病例数以率表示,两组阳性事件发生率的比较采用χ2检验。分析两组主要心血管不良事件随时间所发生的变化,采用Kaplan-Meier法分析,采用log-rank检验评估其显著性。采用Cox回归比例风险模型分析主要心血管不良事件的危险因素。采用多因素Logistic回归分析冠状动脉新发狭窄的危险因素。纳入Logistic回归或Cox回归模型中的变量为单因素分析中P<0.25的变量,采用逐步回归法进行分析。采用SPSS 13.0软件进行统计分析,所有统计推断均采用双侧检验,显著性水准设为α=0.05。结果基线特征入选的602例患者中,160例(26.6%)患者术前eGFR<60 ml／min／1.73m2,其中92例(57.5%)原发病为高血压性肾硬化,29例(18.1%)为糖尿病肾病,39例(24.4%)为慢性肾小球肾炎。442例(73.4%)患者术前ml/min/1.73m2。与术前eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者比,CKD3期患者年龄较大,女性患者比率更高,冠状动脉病变更严重,病变支数更多。但两组接受PCI的血管支数及操作成功率相近。临床结果随访时间中位数为6.2年(四分位数间距：4.5～9.2)年,有561例(93.2%)患者的随访时间超过5年。两组术后1年全因死亡、非致死性MI、再次行冠状动脉血运重建术及MACE的发生率无统计学差异。但CKD3期患者术后3年非致死性MI(17例[10.6%]Vs.22例[5.0%]；P=0.013)及再次行冠状动脉血运重建术(27例[16.9%]vs.43例[9.7%]；P=0.016)的累积发生率显著高于术前eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者。术后5年时,CKD3期患者不仅非致死性MI和再次行冠状动脉血运重建术的累积发生率显著高于术前eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者,其MACE的累积发生率也显著增加。再次冠状动脉造影结果5年随访期间,术前eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者和术前eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者分别有62例(38.8%)和120例(27.1%)患者出现心绞痛或MI临床冠状动脉缺血症状。这些患者中,术前eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者中有52例(83.9%),术前eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者中有110例(91.7%)再次接受了冠状动脉造影检查,两组接受再次冠状动脉造影检查的患者比率相近(P=0.111)。术前eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者和术前eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者因靶病变部位(基线时接受PCI的病变部位)发生再狭窄而行血运重建术的比率无统计学差异(27例[51.9%]vs.48例[43.6%],P=0.323)。但术前eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者冠状动脉新发狭窄(支架植入部位之外的部位发生狭窄)的发生率却显著高于术前eGFR≥60 ml／min／1.73m2的患者(30例[57.7%]vs.25例[22.7%],P<0.001)。大部分(38例[69.1%])的新发狭窄发生于PCI术后1年之后。随访期间用药情况术前eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者和术前eGFR≥60 ml/min/1.73 m2的患者随访期间用药情况相仿：阿司匹林84.4% vs.86.7%,P=0.476；肾素血管紧张素系统抑制剂48.8% vs.49.8%,P=0.824；β受体阻滞剂：78.8% vs.79.9%,P=0.765；钙通道阻滞剂：24.4% vs.23.1%,P=0.740；他汀类：62.5% vs.64.3%,P=0.693；血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体阻滞剂：5.0% vs.6.3%,P=0.542)。多因素分析采用多因素Cox回归分析MACE的危险因素。单因素分析显示基线eGFR<60 ml/min/1.73m2 (OR:1.745,95%CI:1.248～2.440,P=0.001)、年龄(每增加10岁)(OR：1.366,95% CI：1.164～1.604,P<0.001),冠状动脉多支病变(OR：1.663,95% CI：1.124～2.460,P=0.011)和随访期间接受了阿司匹林治疗(OR：0.641,95%CI：0.427～0.962,P=0.032)与MACE有关。将单因素分析中P<0.25的变量纳入多因素Cox回归模型进一步分析后发现,基线eGFR<60ml/min/1.73m2仍是MACE的独立危险因素(校正OR：1.488,95% CI：1.051～2.106,P=0.025)。采用多因素Logistic回归分析冠状动脉新发狭窄的危险因素。单因素分析显示基线eGFR<60ml/min/1.73m2是新发狭窄的危险因素(OR：3.840,95% CI：1.753～8.413,P<0.001),而随访期间接受阿司匹林治疗(OR：0.640,95% CI：0.426～0.961,P=0.031)可以减少新发狭窄的发生,但只具有临界统计学意义。将单因素分析中P<0.25的变量纳入多因素Logistic回归模型进一步分析后发现,基线eGFR<60ml/min/1.73m2是冠状动脉新发狭窄的独立危险因素(校正OR：5.505,95% CI：2.151～14.090,P<0.001)。结论本研究发现接受选择性冠状动脉支架植入术后,CKD3期患者术后5年的远期心血管事件发生率明显增加,CKD3期虽然不影响原手术部位再狭窄发生率,却显著增加冠状动脉新发狭窄的远期发生率。用传统心血管危险因素校正后,CKD3期仍是MACE和冠状动脉新发狭窄的独立危险因素。上述结果表明冠状动脉支架植入术可能并未有效改善合并有冠状动脉疾病的CKD3期患者的远期预后。对于该人群需加强其它可以改善冠状动脉疾病预后和延缓肾功能减退的治疗以提高冠状动脉支架植入术的远期疗效。第二篇肾素血管紧张素系统抑制剂治疗后的尿蛋白水平是预示非糖尿病慢性肾脏病肾脏终点的重要危险因素前言蛋白尿是糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)肾功能进行性减退的危险因素,与高血压、高糖血症等其它危险因素无相关。肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin-system, RAS)抑制剂可以有效减少尿蛋白,改善肾脏预后。然而由于这类药物是降压药,因此很难区分其抗蛋白尿作用和降压作用对于肾脏保护的贡献。已有临床研究表明RAS抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(angiotensinⅡtype 1 receptor blockers, ARB)与其它类降压药相比使尿蛋白显著降低,从而有更大的肾脏保护作用。IDNT研究中ARB类药物厄贝沙坦有效地降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平,改善肾脏预后。RENAAL研究的二次分析结果也发现ARB类药物氯沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用主要归于它的抗蛋白尿作用。非糖尿病肾病是中国终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)勺主要病因。最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护(Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses, ROAD)研究是RAS抑制剂抗蛋白尿作用研究领域中唯一以肾脏硬终点作为疗效指标的临床试验。研究纳入了中国360例伴有大量蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者。50%的患者根据尿蛋白下降程度个体化逐步增加ACEI或ARB剂量,并获得最大抗蛋白尿疗效。由于随访期间各患者尿蛋白水平不同,使得我们可以分析RAS抑制剂的抗蛋白尿作用以及治疗后的尿蛋白水平对非糖尿病CKD患者肾脏预后的影响。本研究拟对ROAD研究进行二次分析,旨在了解非糖尿病CKD接受RAS抑制剂治疗后的尿蛋白水平对肾脏终点的影响。材料和方法研究对象和研究设计最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护(ROAD)研究是一项前瞻性、随机、开放标记、终点设盲的临床试验,纳入了360例伴有大量蛋白尿和肾功能不全的非糖尿病CKD患者,对ACEI类药物苯那普利和ARB类药物氯沙坦的最适用药剂量及其长期肾脏保护作用进行了观察。ROAD的详细研究设计,包括纳入和排除标准、研究流程和研究结果已发表。ROAD研究主要纳入标准包括：1、年龄18-70岁(性别不限)的门诊或住院患者；2、慢性肾功能不全,血清肌酐值在1.5-5.0mg/dL(133-442μmol/L)；3、存在持续的蛋白尿(近3个月24小时尿蛋白定量大于1.0g),但除外泌尿系感染和Ⅲ级以上(NYHA分级)心功能不全；4、排除糖尿病；5、至少6个周内未服ACEI或ARB。ROAD研究主要排除标准包括：1、服用皮质类固醇激素、非甾体类抗炎药或免疫抑制剂；2、血钾水平异常(血钾≥5.6 mmol/L或≤3.5mmol/L)；3、肾血管性疾病；4、泌尿系统梗阻性疾病；5、预计3月内可能需要透析治疗；6、妊娠及哺乳；7、研究者认为无法安全完成试验或无法安全给药的任何临床情况；符合入组条件的患者随机分为4组,首先进入一个为期8周的滴定前期。此期中第1组和第2组患者口服苯那普利10mg／日,第3组和第4组患者口服氯沙坦50mg／日。滴定前期结束后,339名肾功能稳定(与基线水平比血清肌酐升高<30%)、血钾水平<5.6mmol/L且未发生其它不良事件的患者进入滴定期。滴定期中,患者随机分为4组,分别接受以下治疗方案：第1组,口服苯那普利10mg／日；第2组：苯那普利从10mg／日开始,每4周增加10mg,直至达最适抗蛋白尿剂量,中位服用剂量为20mg／日(剂量范围：10～40mg／日)；第3组,口服氯沙坦50mg／日；第4组：氯沙坦从50mg／日开始,每4周增加50mg,直至达最适抗蛋白尿剂量；中位服用剂量为100mg／日(剂量范围：50～200mg／日)；ROAD研究中位随访时间3.7年。随访过程中如血压未达靶目标(≤130/80mmHg)时,伍用除ACEI和ARB以外的其它常规降压药,如利尿剂、钙通道阻滞剂、α或β受体阻滞剂或上述药物联合使用。研究的主要终点是到达首例肾脏终点(血清肌酐翻倍、ESRD或死亡)事件的发生的时间。次要终点是尿蛋白排泄率的变化和肾脏病进展速度。资料分析本研究主要对ROAD研究中的次要终点尿蛋白排泄率变化进行分析。采用双缩尿法测定患者24小时尿标本中尿蛋白水平。滴定期时每2周检测1次,以后每月监测1次。基线尿蛋白的定义为随机入组前最后两次尿蛋白测定值的平均值。随机入组后6个月时的尿蛋白定义为残余尿蛋白。之所以选择这个时间点是因为滴定组所有患者已完成滴定,大部分患者已经获得最大抗蛋白尿作用,且该时间点以前尚未有肾脏终点事件发生。RAS抑制剂治疗后的最初尿蛋白下降率计算公式为100%×(基线尿蛋白—残余尿蛋白)／基线尿蛋白。由于治疗1年后的尿蛋白可以更好地预示预后,本研究还分析了RAS抑制剂治疗过程中平均尿蛋白水平对肾脏终点的影响,其定义为随访期间所有尿蛋白测定值的平均值,即随访期间平均尿蛋白(time average proteinuria,TA-proteinuria)。RAS抑制剂治疗后的尿蛋白平均下降率计算公式为100%×(基线尿蛋白—随访期间平均尿蛋白)／基线尿蛋白。本研究的肾脏终点定义为血清肌酐翻倍、ESRD或死亡。如患者发生了多个肾脏终点,则仅将首例肾脏终点事件纳入进行分析。随访过程中有4例患者脱失。统计学分析本研究的分析对象为ROAD研究中完成滴定期且接受随机分组治疗的339例患者。本文为回顾性队列研究。将各尿蛋白指标(基线尿蛋白、残余尿蛋白、随访期间平均尿蛋白以及尿蛋白下降率)转变为等级变量(以使各亚组样本量均衡合理作为分层界值的选择标准)后进行分析。各组间肾脏终点事件发生的比较采用Kaplan-Meier法,以log-rank检验评估其显著性。采用多因素Cox回归风险比例模型分析基线尿蛋白和随访期间尿蛋白与肾脏终点的关系。以尿蛋白最低组作为参照,计算其它各尿蛋白组发生肾脏终点的危险比(hazard ratio, HR)以及其95%可信区间(CI)。将单因素分析中P<0.2的危险因素纳入多因素模型,采用逐步回归法判定肾脏终点的独立危险因素。基线危险因素包括：年龄,性别,体重指数(body mass index, BMI),平均动脉压(mean arterial pressure, MAP),血清肌酐,总胆固醇,血钾,血红蛋白和尿蛋白。分析残余尿蛋白是否为肾脏终点的独立危险因素时,纳入模型的协变量除了上述基线危险因素,还包括治疗6个月时MAP、BMI、血清肌酐、血红蛋白、总胆固醇和血钾的变化。分析随访期间尿蛋白是否为肾脏终点的独立危险因素时,纳入模型的协变量有上述基线危险因素和随访期间MAP、BMI、血清肌酐、血红蛋白、总胆固醇和血钾的平均值。为检验尿蛋白下降率对肾脏终点的影响,根据治疗6个月时的尿蛋白下降率或随访期间尿蛋白平均下降率将患者分为3组,采用与基线尿蛋白、残余尿蛋白和随访期间平均尿蛋白相同的Kaplan-Meier法和Cox回归风险比例模型进行分析。将基线危险因素、治疗6个月时的部分危险因素(MAP、BMI、血清肌酐、血红蛋白、总胆固醇和血钾)的变化或随访期间部分危险因素的平均值作为协变量纳入多因素分析。文中采用SPSS 13.0软件进行统计分析,统计推断均采用双侧检验,显著性水准设为α=0.05。结果严重基线蛋白尿是肾脏终点的危险因素339名研究对象均患非糖尿病慢性肾功能不全,尿蛋白超过1.0 g／d。平均尿蛋白为2.0g／d,平均血清肌酐2.8 mg／dl。Kaplan-Meier曲线反映了3个基线尿蛋白(>1.0<1.5g／d,≥1.5<3.0g／d,≥3.0g／d)亚组患者肾脏终点的发生情况。尽管基线尿蛋白与肾脏终点存在相关关系,但只有严重基线蛋白尿(基线尿蛋白≥3.0g／d)才显著增加肾脏终点的发生风险。多因素Cox回归分析显示,用基线危险因素校正后,基线尿蛋白≥3.0g／d组肾脏终点的发生风险是基线蛋白尿最轻组(基线尿蛋白>1.0<1.5g／d)的2.4倍(95%CI 1.41-4.21)。RAS抑制剂治疗后的尿蛋白水平预示肾脏终点的发生风险治疗6个月时的尿蛋白水平定义为残余蛋白尿,反映了经“最大抗蛋白尿治疗”后的尿蛋白水平。根据残余尿蛋白水平将患者分成4组：<0.5g／d,≥0.5<1.0g／d,≥1.0<1.5g／d,≥1.5g／d。Kaplan-Meier曲线显示残余尿蛋白与肾脏终点存在紧密相关关系,随着残余蛋白尿严重程度的加重,肾脏终点的发生风险也随之升高。用基线危险因素和6个月时部分危险因素的变化值进行校正后,残余尿蛋白仍是肾脏终点的独立危险因素。与残余尿蛋白<0.5g／d组比,残余尿蛋白一旦超过1.0g／d,肾脏终点的发生风险增至3.4倍(95%CI 1.25-9.17),如残余尿蛋白≥1.5g／d,风险会进一步增加至5.9倍(95%CI 2.30-15.09)。ROAD研究中,患者接受了两种剂量水平的RAS抑制剂治疗,常规剂量和根据尿蛋白滴定的最大抗蛋白尿剂量。为消除用药剂量对结果的影响,我们将患者分为滴定剂量组和常规剂量组后再次进行了分析。无论在滴定剂量组还是在常规剂量组,残余尿蛋白与肾脏终点的发生风险之间均存在紧密相关关系。ROAD研究中,患者接受了两种不同种类的RAS抑制剂(ACEI或ARB)治疗,为消除用药种类对结果的影响,我们将患者分为ACEI组和ARB组后再次进行了分析。结果显示两组肾脏终点的发生风险均随残余尿蛋白的增加而上升。上述结果提示残余尿蛋白对肾脏终点的影响不受RAS抑制剂的剂量和种类的影响。由于治疗1年后的尿蛋白可以更好地预示预后,本研究还进一步分析了RAS抑制剂治疗过程中的尿蛋白水平,即随访期间平均尿蛋白(TA-proteinuria)对肾脏终点的影响。随访期间平均尿蛋白与肾脏终点存在显著相关关系,随访期间平均尿蛋白水平越高,肾脏终点的发生风险越大,且不受RAS抑制剂剂量和种类的影响。为进一步了解残余尿蛋白和随访期间平均尿蛋白对肾脏终点的影响,我们将基线危险因素(包括血压和基线尿蛋白)、治疗6个月时部分危险因素的变化值或其随访期间的平均值(如平均MAP、BMI和血清肌酐)一起纳入多因素Cox回归模型。经协变量校正后基线尿蛋白不再是影响肾脏终点的危险因素,而残余尿蛋白和随访期间平均尿蛋白则仍为肾脏终点的危险因素。这提示治疗后的尿蛋白可能是比基线尿蛋白更为重要的影响肾脏终点的危险因素。与基线尿蛋白水平低的患者相比,基线尿蛋白高的患者接受RAS抑制剂后尿蛋白下降幅度较大,残余尿蛋白水平较低,为消除这种现象对结果的影响,并进一步说明治疗后的尿蛋白是较基线尿蛋白更重要的影响肾脏预后的危险因素,本研究根据患者基线尿蛋白是否高于基线尿蛋白的中位数1.6g／d以及残余尿蛋白是否高于残余尿蛋白的中位数0.9g／d,将患者分为4组,并分析各组肾脏终点的发生风险。肾脏终点的发生率按低基线／低残余尿蛋白组、高基线／低残余尿蛋白组、低基线／高残余尿蛋白组、高基线／高残余尿蛋白组顺序依次增加。残余尿蛋白水平相近的两组之间,肾脏终点发生率则无差异。根据患者基线尿蛋白是否高于中位数1.6g／d以及随访期间平均尿蛋白是否高于中位数0.8g／d将患者分为4组,最终也获得相似结果。上述结果提示与基线蛋白尿相比,RAS抑制剂治疗后的尿蛋白水平与肾脏终点的关系更密切,其预示肾脏预后的作用更强。蛋白尿下降率预示肾脏终点的发生风险为证实治疗后尿蛋白下降程度越大,随访期间平均尿蛋白水平越低,肾脏终点发生的风险就越小,本研究进一步分析了尿蛋白下降率对肾脏终点的影响。根据RAS抑制剂治疗6个月时的尿蛋白下降率,将患者分为3个亚组(<25%,≥25<50%和≥50%)进行分析。结果显示尿蛋白下降率较小或没有下降的患者肾脏终点的发生率较高,而尿蛋白下降率较大的亚组肾脏终点发生率则较少。用基线危险因素及随访期间危险因素的平均值校正后,尿蛋白下降率与肾脏终点的相关性仍显著(校正HR 0.29,95% CI 0.17-0.49)。同样,用随访期间尿蛋白平均下降率进行上述分析后也得出相似结果：尿蛋白下降率越大,发生肾脏终点的风险就越小。结论本研究显示尿蛋白水平越高,尤其是治疗后随访过程中的,越易增加肾脏终点的发生风险,因此蛋白尿应作为非糖尿病CKD的治疗靶标。由于尿蛋白持续超过1.0g／d是肾脏功能进行性减退的独立危险因素,因此建议将蛋白尿降至1.0g／d以下作为合并有大量蛋白尿非糖尿病慢性肾功能不全患者的治疗靶标。

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摘要  3-17
ABSTRACT  17-34
第一篇轻中度慢性肾功能不全对冠脉动脉支架植入术长期心血管预后的影响  34-55
  1.1 前言  34-35
  1.2 材料和方法  35-38
  1.3 结果  38-48
  1.4 讨论  48-51
  1.5 参考文献  51-55
第二篇肾素血管紧张素系统抑制剂治疗后的尿蛋白水平是预示非糖尿病慢性肾脏病肾脏终点的重要危险因素  55-79
  2.1 前言  55-56
  2.2 材料和方法  56-59
  2.3 结果  59-75
  2.4 讨论  75-77
  2.5 参考文献  77-79
攻读学位期间成果  79-80
致谢  80-82
统计学证明  82

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