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兰索拉唑片在健康人体内的药代动力学及生物等效性研究

作　者: 张悦
导　师: 孙晓莉；李晓晔
学　校: 第四军医大学
专　业: 药物分析
关键词: 兰索拉唑片 反相高效液相色谱法 生物等效性 药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂（proton pump inhib-itors,PPIs）,是继奥美拉唑（Omeprazole）之后,第二代治疗消化性溃疡一类药物。消化性溃疡是一种多发病、常见病,包括胃溃疡和十二指肠溃疡。胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素。因此,消化性溃疡的治疗主要使用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物。质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最后通道,通过此通道能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和实物刺激引起的酸分泌,是治疗消化性溃疡的基本措施之一。兰索拉唑则能通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。目的:建立一种利用反相高效液相色谱（High Performance Liquid Chro-matography,HPLC）快速、准确的测定兰索拉唑片在人体血浆中的浓度测定方法。并在此基础上,以扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司可意林（兰索拉唑片）为参比制剂,对武汉中联集团四药药业有限公司生产的兰索拉唑片（受试制剂）进行药代动力学及人体生物等效性评价,为该药的申报提供相关临床资料,为该药的临床安全、合理用药提供科学依据和实验数据,也可为同类药物的药代动力学研究提供参考。方法:本研究分为两部分:第一部分HPLC法测定人血浆中兰索拉唑浓度的方法学建立。此部分研究包括:色谱柱、流动相、流速、内标物、检测器等的选择,以及人体血浆样品的处理方法。最终选定色谱条件为:色谱柱:Agilent C18（250 mm×5 mm,5μm）;流动相:乙腈1‰三乙胺（pH = 7.0）水溶液（v : v = 30 : 70）,流速1.0 mL·min-1;内标:奥美拉唑;进样量:20μL;紫外检测波长:285 nm。同时,还考察了极性修饰C18色谱柱对兰索拉唑的分析效果。人体血浆样品的处理方法:精确吸取血浆样品、离心、加入内标奥美拉唑、碱化、离心后,将上清液氮气吹干。加入流动相复溶后,进样分析。第二部分为兰索拉唑片与可意林在健康受试者体内单剂量口服给药后的药代动力学及生物等效性的研究。按《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》,将20例受试者随机分为A、R两组,进行两阶段药代动力学及生物等效性研究。本试验采用内标法测定血浆样品中兰索拉唑的浓度。将血药浓度时间数据经DAS 2.1.1药代动力学统计软件处理,并用DAS2.1.1统计软件进行方差分析和双单侧t检验及（1-2α）%置信区间法分析受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性。计算其它主要药动学参数,Tmax、Cmax采用实测值,AUC用统计矩方法计算。结果:1.在此实验条件下,HPLC的理论塔板数为2360,分离效果好。血浆中兰索拉唑与其基线分离度高,并且选择性较高,兰索拉唑在50～2400 ng·mL-1范围内呈良好的线性关系（r = 0.9992,n=6）,得回归方程Y = -0.011320 + 0.000755X。最低定量限（LOQ）为50 ng·mL-1。血浆中高、中、低三个浓度的提取回收率分别为（92.1 11.7）%、（106.6 14.3）%、（108.2 11.2）%;日内精密度RSD分别为12.43%,0.925%,3.13%,日间精密度RSD分别为9.27%,6.99 %,4.81%,均小于15%。冻融试验在室温24 h内和冰冻3d的RSD均小于10%。2. 20例健康男性志愿者单剂量口服受试制剂兰索拉唑片和参比制剂可意林30 mg后,其主要药动学参数Tmax分别为（2.52±0.80）和（2.82±0.69）h;Cmax/ng·mL-1分别为（854.82±249.70）和（813.22±289.59）ng·mL-1;AUC（0-12h）/μg·h·mL-1为（3779.90±1191.52）和（3513.00±742.25）;AUC（0-∞）/μg·h·mL-1为（3742.635±749.854）和（4078.542±1171.173）ng·h-1。T1/2Ke/h分别为（2.19±0.49）和（2.38±0.48）h。3.将主要药代动力学参数进行对数转换后方差分析,结果显示,两种兰索拉唑片的AUC（0-12h）、AUC（0-∞）、Cmax和Tmax差异无显著性（P>0.05）,进一步采用双单侧t检验和（1-2α）%置信区间分析,AUC（0-12h）和Cmax±均无显著性差异（P>0.05）,受试制剂AUC（0-12h）的90%置信区间为参比制剂相应参数的88.4%～103.8%,Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的92.2%～127.2%。结论:1、建立了分析兰索拉唑片的药代动力学和人体生物等效性评价的HPLC方法(利用C18色谱柱),该法具有专属性强、检测灵敏度高、结果准确性好的特点。所有效能指标均符合药代动力学及生物等效性研究的试验要求。且操作简便、快速、精密度和回收率高。同时,本课题利用极性修饰C18色谱柱对兰索拉唑的分析的初步研究也获得了预期结果。2、本试验对受试制剂（兰索拉唑片）与参比制剂进行了人体生物等效性评价,考察了AUC0→∞,AUC0→12,T1/2,Cmax,Tmax,等指标,获得2200多个有效实验数据。得出结论为:两种制剂在健康人体内具有生物等效性,相对生物利用度为95.8%,两种制剂体内代谢过程相似,可在临床上安全有效地使用。3、本试验对受试制剂（兰索拉唑片）与参比制剂进行了药代动力学研究,阐明了兰索拉唑片在人体吸收、分布、代谢及排泄的药动学变化特征,为该药申报提供资料,为指导临床制定安全、合理的给药方案提供科学依据,也为同类药物研发提供参考。

全文目录


缩略语表  7-9
中文摘要  9-13
英文摘要  13-19
前言  19-20
文献回顾  20-44
  一、治疗消化性胃溃疡药物研究进展  20-25
  二、兰索拉唑的研究进展  25-36
  参考文献  36-44
第一部分 HPLC 法测定人血浆中兰索拉唑浓度的方法学研究  44-72
  1 材料与方法  44-50
    1.1 药品和试剂  44
    1.2 实验仪器  44-45
    1.3 色谱条件的选择  45-49
    1.4 人体血样提取方法  49-50
  2. 筛选得到的色谱条件  50-59
    2.1 色谱柱的选择  50-52
    2.2 流动相的选择  52-55
    2.3 pH 的条件的选择  55
    2.4 检测器的选择  55-56
    2.5 内标的选择  56-57
    2.6 柱温选择  57
    2.7 人体血样的提取方法  57
    2.8 最优化的色谱条件  57-58
    2.9 兰索拉唑和内标储备溶液的配制  58-59
  3. 适用性考察  59-61
    3.1 柱效考察  59-60
    3.2 分离效果测试  60-61
  4 分析方法学验证及结果  61-67
    4.1 准确度  61-63
    4.2 精密度（包括日内、日间精密度）  63-64
    4.3 线性范围确定  64
    4.4 标准曲线的制备  64-65
    4.5 介质效应试验  65-66
    4.6 样品稳定性试验  66-67
  5. 极性修饰柱的兰索拉唑分析效果初步研究  67-71
    5.1 色谱条件  67-68
    5.2 兰索拉唑和内标储备溶液的配制及血样预处理  68
    5.3 分离效果测试  68-69
    5.4 线性范围确定  69
    5.5 标准曲线  69-70
    5.6 精密度（包括日内、日间精密度）  70-71
  6. 讨论  71-72
    6.1 色谱条件  71
    6.2 样品处理方法  71-72
第二部分 兰索拉唑片单剂量给药在健康人体内的药代动力学及生物等效性研究  72-101
  1. 实验对象和方法  72-75
    1.1 实验对象  72-74
    1.2 实验药品  74
    1.3 实验设计和方法  74-75
    1.4 数据处理与统计分析  75
  2. 结果  75-100
    2.1 色谱分析  75-76
    2.3 药-时曲线  76-79
    2.4 药代动力学参数  79-81
    2.5 生物等效性评价  81-85
    2.6 不良反应观察  85-90
    2.7 各受试者服药后药-时曲线图  90-100
  3. 讨论  100-101
参考文献  101-102
全文总结  102-104
个人简历和研究成果  104-105
致谢  105

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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