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基于趋势性的剂量反应研究

作　者: 刘瑞银
导　师: 史宁中
学　校: 东北师范大学
专　业: 概率论与数理统计
关键词: 序约束水平概率 (?)~2检验 Bootstrap抽样 PAVA算法混合正态模型模型选择分类马尔可夫链蒙特卡洛方法可逆跳算法
分类号: R965
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

一种新药的问世需要经过实验室试验、动物试验、人体试验等多个阶段。临床试验是用来评价一种新药或干预的有效性和毒副作用的试验。在临床试验中涉及许许多多问题,这些问题都和剂量反应有关。在剂量反应问题中,我们一般在多个剂量下进行研究,多个剂量下的反应模式都有一定的趋势性。例如,在研究毒性和有效性时,一般认为毒性曲线和有效性曲线是单调递增的,基于这种模式来确定成功曲线；当药物作用到基因的靶点,使得基因的表达发生变化时,同一药物作用的基因在不同剂量下的走势一般是相同的,即具备相同的趋势,基于此,我们挑选同一类型的基因；另外,不同体质的受试者在不同剂量下的反应也是不同的,即不同体质的受试者具有不同的生物易感模式。本文基于趋势性主要研究与剂量有关的以下几个方面：(一)与时间剂量反应有关的基因表达模式的选择和聚类问题。随着生物学的发展,目前的药物治疗已经上升到分子水平,即新的制剂直接作用控制疾病的某个基因,通过调整基因的表达方式来治疗疾病,或者通过确定不同基因表达模式来确定基因的作用。而不再只是是传统的服用或针剂,通过观测受试者的表象反应来确定药效。(二)不同易感模式的确定。由于受试者的个体差异,在药物同一剂量下不同受试者的反应是不同的。那么在同一剂量下不同受试者的反应可以分为几类,即我们要研究的易感模式的确定问题。我们把这二方面的研究分别放在第二、三章。第二章研究的是如何根据基因的时间过程或者剂量反应曲线模式对他们进行选择和聚类的方法。不同基因的表达模式一般是不同的。表达模式相同的基因包含了一定的信息,比如它们的功能相类似,或者它们被同一个调控系统所控制。因此把表达模式类似的基因挑选出来并归为一类在实际中非常重要。由于实际中不知道观测到的基因表达水平的真实分布,在这个问题中人们一般都采用Bootstrap抽样去获得原假设下的抽样分布从而进行假设检验。在本文中同方差下我们利用似然比检验方法去解决基因的选择和聚类问题,这个方法假定方差在不同的时间点或者剂量处都是恒定的。然而在实际中,这个假定很难被满足。因此,通过利用Shi (1994,1998)的算法和一个Bootstrap抽样技巧,我们给出了一个推广了的序约束推断方法,在不需要满足方差恒定假设的前提下处理相同的选择和聚类问题。第三章研究的是易感模式的分类问题。在一些生物实验中,实验室的受试者对于一定的处理其易感模式可能是不同的,此时有限混合模型是个非常有用的工具。本章对成分个数和成分参数联合起来建模,利用可逆跳MCMC方法,基于它们的后验概率进行推断。我们把这个方法应用到具有多维参数的单变量正态混合分析中,利用了层次先验模型,此模型允许弱先验的存在,从而避免了在混合中使用不合适的先验。在这几个问题的研究中,我们用到了似然比检验,Bootstrap抽样,Bayes方法,可逆跳MCMC方法,混合模型等,对所提方法进行了模拟研究,实例分析,灵敏度分析等,分析结果表明我们所提的方法是有效的,具有显著的实际意义和统计意义。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-11
引言  11-12
第一章临床试验中的剂量反应研究  12-22
  §1.1 医学中统计思维的历史  12-14
  §1.2 临床试验  14-17
    §1.2.1 Ⅰ期临床实验  15-16
    §1.2.2 Ⅱ期临床实验  16
    §1.2.3 Ⅲ期临床实验  16-17
    §1.2.4 Ⅳ期临床实验  17
  §1.3 剂量-反应关系  17-22
    §1.3.1 剂量  17-18
    §1.3.2 反应类别  18
    §1.3.3 剂量反应关系  18-19
    §1.3.4 剂量反应曲线  19-20
    §1.3.5 时间-剂量-反应关系  20-22
第二章基因表达模式的趋势性研究  22-54
  §2.1 引言  22-24
  §2.2 问题  24-25
  §2.3 预备知识理论基础  25-32
  §2.4 两种选择和聚类的方法  32-36
    §2.4.1 同方差下利用似然比检验进行选择和聚类  32-35
    §2.4.2 异方差下利用bootstrap抽样技巧进行选择和聚类  35-36
  §2.5 模拟研究  36-48
    §2.5.1 模拟研究1  37-42
    §2.5.2 模拟研究2  42-46
    §2.5.3 模拟研究3  46-48
  §2.6 实例分析  48-52
  §2.7 讨论  52-54
第三章生物易感模式的趋势性研究  54-97
  §3.1 引言  54-55
  §3.2 可逆跳MCMC算法  55-66
    §3.2.1 随机过程  55-61
    §3.2.2 Markov链在统计计算中的应用-MCMC方法  61-64
    §3.2.3 可逆的跳跃MCMC方法  64-66
  §3.3 有限混合正态模型  66-76
    §3.3.1 Bayes方法  66-72
    §3.3.2 混合问题的Bayes模型  72-76
  §3.4 正态混合的可逆跳移动方式  76-80
  §3.5 实例研究  80-85
  §3.6 相对于先验假定的灵敏度分析  85-96
    §3.6.1 常用先验  85-94
    §3.6.2 先验的选取对结果的影响  94-96
  §3.7 未来工作和讨论  96-97
参考文献  97-106
在学期间公开发表(投稿)论文情况  106-107
致谢  107

基于趋势性的剂量反应研究

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