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泮托拉唑钠合成工艺研究

作　者: 宋伟国
导　师: 徐文方
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 山东大学泮托拉唑钠化合物甲氧基化反应硕士学位论文过氧醋酸合成路线氧化反应合成工艺研究核磁共振谱
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

近些年来,质子泵抑制剂(PPI)已成为胃溃疡系统疾病治疗的主流药物,泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第三个质子泵抑制剂。1994年,德国百克顿(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市,至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,本论文主要研究泮托拉唑钠的合成工艺条件,其技术水平已达到国际先进水平。本文通过调研首先综述了五条具有工业化参考价值的合成路线,然后根据实验室的条件摸索详细描述了一条合理的工艺路线;即以国产麦芽酚(2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮)为原料,经过甲基化反应、氨化反应、氯化反应、氧化反应、甲氧基化反应、重排反应、水解反应、氯化反应、缩合反应、氧化反应、成盐反应共计十一步反应制得泮托拉唑钠一水合物,总收率为30%,高于文献报道的收率。本文详细描述各步反应的工艺条件,讨论和比较了影响产品质量和收率的主要因素,得出了最佳反应条件。本论文的主要创新点;1)在制备化合物(2)的过程中,在相转移催化剂的条件下用碳酸二甲酯作为绿色甲基化试剂,不仅可以提高收率,而且改善职工劳动环境,杜绝因硫酸二甲酯剧毒性而造成的职业病的发生;2)在氧化反应时,制备化合物(4)和化合物(1)的过程中采用过氧醋酸代替间氯过氧苯甲酸作为氧化剂,使氧化剂强度增强,提高了反应收率,使产物纯度得到较好控制;3)在制备化合物(5)的过程中,在使用亚铜离子做催化剂的条件下,用高压釜进行甲氧基化,使产品收率得到相应提高;4)依靠化合物(10)与化合物(1)成盐时性质不同,有效地除去杂质化合物(10);

全文目录

摘要  6-7
ABSTRACT  7-9
符号说明  9-10
第一部分前言  10-14
  1.1、H~+、K~+、-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂)  10-11
  1.2、泮托拉唑钠简介  11-14
第二章泮托垃唑钠合成路线文献路线综述  14-17
  1、概述  14
  2、合成路线  14-17
    2.1、以2-甲基-3-甲氧基吡啶酮为原料合成泮托拉唑钠(合成路线1)  14
    2.2、以2-溴-3,4-甲氧基吡啶为原料合成泮托拉唑钠(合成路线2)  14-15
    2.3、以1-羟基-3-甲氧基-丙酮为原料合成泮托拉唑钠(合成路线3)  15
    2.4、以2-羟基-3-甲氧基-4-氯吡啶N-氧化物为原料合成泮托拉唑钠(合成路线4)  15
    2.5、以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶为原料合成泮托拉唑钠(合成路线5)  15-17
第三章泮托拉唑钠合成路线工艺优化  17-33
  3.1 拟采用的合成路线  17-18
  3.2 主要实验试剂和实验分析仪器  18-20
  3.3 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(4)的合成  20-24
    3.3.1 合成研究  20-21
    3.3.2 实验过程  21-22
    3.3.3 实验结果与讨论  22-24
    3.3.4 小结  24
  3.4 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(8)的合成  24-28
    3.4.1 合成研究  24-25
    3.4.2 实验过程  25-26
    3.4.3 实验结果与讨论  26-28
    3.4.4 小结  28
  3.5 泮托拉唑钠(1)合成  28-33
    3.5.1 合成研究  28-29
    3.5.2 实验过程  29-30
    3.5.3 实验结果与讨论  30-32
    3.5.4 小结  32-33
总结  33-35
附录一各个中间体色谱检验条件及谱图  35-40
附录二泮托拉唑钠(1)CP2005版检验标准及结果  40-43
附录三泮托拉唑钠结构确认  43-57
致谢  57-58
参考文献  58-60
攻读硕士学位期间发表的文章  60-61
学位论文评阅及答辩情况表  61

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