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妊娠高血压综合征患者与β_2肾上腺素能受体基因单核苷酸多态性的研究

作　者: 范丽梅
导　师: 张为远
学　校: 吉林大学
专　业: 妇产科
关键词: β2-AR 基因多态性妊娠高血压综合征相关性
分类号: R714.25
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

人类基因组是一个十分稳定的体系，不同的民族、群体和个体都有46条染色体，有相同数目的基因和基因分布，也有基本相同的核苷酸序列。正是基因组结构的这种稳定性保证了人类作为一个物种的共同性和稳定性，也决定了目前基因组测定是有意的，即有代表性的。然而人类基因组又是一个变异的体系，在长期进化的过程中，基因组的DNA序列不断地发生变异。这些变异可能是有害的，有益的或中性的，它们其中的一些被保存下来，导致了不同种族群体和个体间基因组的差异或多态性。除了同卵双生子外，没有两个个体的基因组是完全相同的。人类基因组中遗传多态性较多地表现在重复序列拷贝数的变异，另一类更加普遍的多态性是基因组中散在的单个碱基不同。这种不同虽然也包括单个碱基的缺乏和插入，但更多的是单个碱基的置换，即单核苷酸的多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）1990年人类基因组计划（HGP）正式启动，原定于2005年完成的测序任务现已提前完成。基因组测序的进展，使全面深入地了解个体或群体间基因组的变异或多态性（SNP）已成为可能，人们愈来愈相信基因组中的这类多态性有助于解释个体的表型差异，不同群体和个体对疾病，特别是对复杂疾病的<WP=35>易感性，以及对各种药物的耐受性和对环境因子的反应。因此，寻找研究SNP已成为人类基因组计划的内容和目标之一。[35-36]人类基因组中有300万个以上SNP，其中约20万个存在于编码区，1996年美国的MIT（麻省理工学院）的LandorE提出并称SNP为第三代DNA遗传标记，SNP包含着许多与疾病易感性相关的信息，故SNP的大量使用，使其成为研究基因组多样性和识别、定位疾病相关基因的一种新型手段。妊娠高血压综合征是妊娠期所特有的疾病，是严重威胁母婴安全的疾患之一，迄今为止仍为孕产妇和围产儿死亡的主要原因。妊高征病因学说众多，至今尚无定论，对于本症发病机理的研究，进而进行临床防治是极其重要的，妊高征患者交感神经紧张性增强，血中儿茶酚胺尤其是去甲肾上腺素（NE）含量增多，NE介导血管舒缩作用是通过受体实现的，β2-AR能介导子宫平滑肌松弛，扩张子宫小动脉，调节抑制儿茶酚胺对子宫的收缩反应，[37-38]有研究[39]表明妊高征患者外周淋巴细胞中β2-AR结合量较正常孕妇略有升高，虽无统计学意义，但不排除β2-AR结合量的变化，导致妊高征发生的可能性。PIH有较强的遗传倾向，基因变异可能是PIH发生的重要因素之一，现已发现人类β2-AR基因结构有数种多态性标志，目前研究较多的是Arg16Gly，Gln27Glu位点的氨基酸，其中+46位间基变异导致所编码第16位氨基酸由精氨基酸变为甘氨酸，这种突变可能导致β2-AR功能的改变，进而影响血压，而且这<WP=36>种相关性已得到了证实。由于β2-AR在妊高征和高血压两种疾病中的变化作用可能相似，而妊高征与高血压又有关联，那么研究高血压的候选基因β2-AR基因的SNP对探讨妊高征具有相当的必要性。尽管国内、外尚无关于β2-AR基因多态性与妊高征的关系的报道，但不排除两者有一定联系，因此研究β2-AR基因多态性将有助于进一步阐明PIH的发病的分子遗传学机制，对PIH的诊断、治疗、预测、预防以及药物开发等均有重要的意义。本实验以此为初衷，收集PIH组孕妇108例和97例年龄及孕周皆相匹配的正常晚期妊娠对照组的肘静脉血，进行DNA的提取，采用聚合酶链式反应和NCOI限制性酶切方法，经3.5%琼脂糖凝胶电泳，EB染色，经凝胶成像系统成像后，依据酶切图谱判断基因型，统计分析均在SPSS软件包中进行。结果显示：1、两组孕妇β2-AR+46位点A/G基因型及等位基因分布频率无差异（P>0.05）。2、轻中度PIH组孕妇与对照组β2-AR+46位点A/G基因型及等位基因分布频率相比，无差异（P>0.05）。3、重度PIH组孕妇与对照组β2-AR+46位点A/G基因型频率分布相比有差异（P<0.05）4、PIH孕妇β2-AR+46位各基因型间收缩压和舒张压相比，无显著性差异（P>0.05）。5、PIH孕妇β2-AR+46位各基因型蛋白尿阳性率比较无统计学差异（P>0.05）。本研究得出如下结论：β2-AR基因+46位单核苷酸A→G引<WP=37>起精氨酸突变为甘氨酸与重度妊高征有一定相关性。本研究以探讨妊高征发病的分子遗传学机制为初衷，研究β2-AR基因的这种错义突变多态与妊高征发病的关系。实验结果显示:这种错义突变与重度妊高征有一定相关性。本研究样本量大，实验设计合理，操作规范，实验仪器、设备先进达到国际水平，实验数据真实可靠，统计方法正确，故实验结论具有科学性和可靠性。妊高征的发生和发展是极其复杂的过程，它很可能是一种由多基因决定和多种环境因素影响的疾病，单纯一个基因的缺陷并不能导致妊高征的发生，而且β2-AR的基因型分布频率和A、G等位基因分布频率在不同种族、群体、个体也存在差异。β2-AR基因有9个多态位点，本实验只是做了一个，其他位点的多态性改变与妊高征的发病的关系尚待研究，以进一步研究证实β2-AR基因与妊高征的关系。目前，针对妊高征的遗传易感性与基因多态性的研究，尚处于探索之中，它的不断完善，为阐明PIH发病的分子遗传机制提供广阔思路和科学依据，对PIH的治疗、预防和风险预测产

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提要  4-6
前言  6-9
材料与方法  9-15
结果  15-20
讨论  20-29
结论  29-30
参考文献  30-34
中文摘要  34-38
英文摘要  38-42
致谢  42

妊娠高血压综合征患者与β_2肾上腺素能受体基因单核苷酸多态性的研究

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