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新型Cdk5抑制剂的设计、合成及初步药理活性研究

作　者: 王悦
导　师: 姜凤超
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默病计算机辅助药物设计细胞周期素依赖性蛋白激酶-5 Cdk5抑制剂抗凋亡活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损伤为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病。细胞周期素依赖性蛋白激酶-5（Cdk5）催化Tau蛋白、β-淀粉样前体蛋白（β-App）、神经纤维蛋白（NF-M、NF-H）等蛋白磷酸化功能的失调与阿尔茨海默病有着密切的关系。近年来,Cdk5作为AD治疗的新靶点而倍受关注,开发针对该靶点的抑制剂有望成为治疗AD的新突破。主要研究内容及结果包括:1 Cdk5抑制剂药效团模型的构建及目标化合物的设计利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建出Cdk5抑制剂的药效团模型。以吲哚酮结构为母体结构,通过对其1,3位的修饰,设计出了一系列符合Cdk5抑制剂药效团模型的化合物。对设计的化合物进行了类药性分析,并利用药效团模型虚拟预测其活性。2目标化合物的合成与结构鉴定本课题以吲哚酮为母体结构并对其1、3位进行改造,采用常规的实验方法合成了12个未见报道的新化合物。所合成的化合物具有合成步骤简约、合成条件简单易行、产率高之特点。利用HPLC对所合成的化合物进行了纯度分析,并且发现所合成的化合物在不同的溶剂系统中存在Z和E型之间互变异构现象。最后利用UV、IR、¹H-NMR、13C-NMR等方法进行了结构确证。3药理活性评价目标化合物的初步神经保护活性试验:利用H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡,构建出氧化性物质诱导的神经细胞凋亡模型。利用MTT法检测细胞的存活率,考察目标化合物对H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡的抑制作用。初步药理活性研究发现,1,3二取代吲哚酮类化合物具有较明显的抑制H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡的作用。药理实验结果表明:Comp2、Comp3、Comp7对H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡具有较强的抑制作用。其次是Comp4、Comp6、Comp8、Comp9对H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡也具有一定的保护作用。4讨论（本研究的特点及创新之处）1、构建了Cdk5抑制剂的药效团模型,为合理设计Cdk5的抑制剂提供了依据。2、以吲哚酮为母体结构,对1,3位进行改造,以简单易行的方法合成了12个未见文献报道的1,3二取代吲哚酮类衍生物。为新型Cdk5抑制剂的设计与合成开辟了新思路。3、首次发现了吲哚酮为母体结构的化合物具有抑制H₂O₂诱导SH-SY5Y细胞凋亡的作用。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
第一章研究背景  9-12
  一、阿尔茨海默病  9
  二、Cdk5 介导的 Alzheimer 病的病理机制  9-10
  三、Cdk5 及其小分子抑制剂  10-12
第二章 Cdk5 抑制剂的设计  12-25
  一、Cdk5 抑制剂药效团模型的构建  12-20
  二、新型 Cdk5 抑制剂的设计  20-23
  三、化合物类药性分析  23-25
第三章目标化合物的合成与结构鉴定  25-61
  一、目标化合物的合成  25-37
  二、目标化合物的鉴定  37-60
  三、讨论  60-61
第四章药理实验  61-72
  一、目标化合物的抗神经细胞凋亡保护实验研究  61-70
  二、讨论  70-72
总结  72-74
参考文献  74-78
综述  78-90
  参考文献  87-90
致谢  90-91
附录1 攻读学位期间发表论文目录  91-92
附录2 图谱  92-111

新型Cdk5抑制剂的设计、合成及初步药理活性研究

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